Fenfluramin zur Behandlung von Epilepsie

Fenfluramin wird derzeit zur Anfallskontrolle bei bestimmten Arten von Epilepsie untersucht. Derzeit hat das Pharmaunternehmen Zogenix von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Erlaubnis erhalten, Fenfluramin zur Verwendung als Epilepsiebehandlung zu untersuchen. Klinische Studien sind im Gange, wobei einige Ergebnisse der frühen Phase bereits verfügbar sind. Dieses Medikament ist derzeit jedoch nicht von der FDA für eine Verwendung zugelassen.

Fenfluramin wurde in Belgien bereits in begrenztem Umfang zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt, und die Ergebnisse wurden genau verfolgt.

Mayte Torres / Getty Images

Eine unruhige Geschichte

Während Fenfluramin nie für die Behandlung von Epilepsie zugelassen wurde, ist es kein neues Medikament. Es galt viele Jahre lang als sehr wirksames Appetitzügler und wurde in der Vergangenheit von der FDA zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen.

Fenfluramin war ein Bestandteil des beliebten Produkts Fen-Phen und wurde auch unter dem Namen Pondimin vermarktet. Es wurde festgestellt, dass Fenfluramin schwerwiegende Nebenwirkungen verursacht, einschließlich Herzklappenverdickung und pulmonaler Hypertonie. Aufgrund dieser Sicherheitsbedenken wurde es Ende der neunziger Jahre weltweit vom Markt genommen.

Aufgrund der potenziell tödlichen Nebenwirkungen wird der Gesundheit von Herz und Lunge im weiteren Verlauf der Forschung besondere Aufmerksamkeit gewidmet.

Indikationen

Es gibt viele Arten von Epilepsie und derzeit sind mehr als 20 verschiedene Medikamente von der FDA zur Behandlung der Störung zugelassen. Diese Medikamente wirken nicht alle bei jeder Art von Epilepsie. Wenn Sie Anfälle haben, verschreibt Ihnen Ihr Arzt ein Medikament gegen Anfälle, das insbesondere bei der Kontrolle Ihres Anfallstyps wirksam ist.

Laut Zogenix wird Fenfluramin speziell zur Behandlung des Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms (LGS) untersucht.

Dravet-Syndrom

Bei Kindern und Erwachsenen mit Dravet-Syndrom treten normalerweise verschiedene Arten von refraktären Anfällen auf (d. H. Solche, die mit einem medizinischen Standardmanagement nicht kontrolliert werden können), einschließlich tonisch-klonischer Anfälle und myoklonischer Anfälle. Diese treten häufig auf - sogar mehrmals am Tag.

Eine europäische Studie aus dem Jahr 2017 umfasste neun Patienten im Alter von 1 bis 29 Jahren mit Dravet-Syndrom. Im Durchschnitt hatten die Studienteilnehmer vor Beginn der Studie etwa 15 schwere motorische Anfälle pro Monat.

Sie erhielten jeweils eine Behandlung im Bereich von 0,25 Milligramm (mg) / Kilogramm (kg) pro Tag bis 1,0 mg / kg pro Tag mit einer maximalen Dosis von 20 mg pro Tag.

Gemäß den von den Teilnehmern oder ihren Eltern geführten Anfallstagebüchern hatten alle Teilnehmer eine geringere Anfallshäufigkeit mit Fenfluramin. Die durchschnittliche Verbesserungsrate betrug 75 Prozent.

Eine erweiterte Follow-up-Studie mit 10 Personen mit Dravet-Syndrom, die langfristig eine niedrige Dosis Flenfluramin eingenommen hatten, untersuchte den Herzstatus. Forscher sagten:

• Zwei Personen hatten eine klinisch unbedeutende und stabile Klappenverdickung.
• Keiner der 10 zeigte Anzeichen einer pulmonalen Hypertonie oder einer Herzklappenerkrankung.

Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS)

LGS ist ein Epilepsiesyndrom, das durch mehrere Arten von Anfällen gekennzeichnet ist. Wie beim Dravet-Syndrom sind die Anfälle häufig und mit einer medizinischen Standardbehandlung (refraktär) schwer zu kontrollieren.

Eine im Jahr 2018 veröffentlichte europäische Studie mit 13 Personen untersuchte die Auswirkungen der Zugabe von Fenfluramin auf Anfälle im Zusammenhang mit LGS. Die Teilnehmer erhielten eine orale Fenfluraminhydrochloridlösung, beginnend mit einer Dosis von 0,2 mg / kg pro Tag (aufgeteilt in zwei getrennte Dosen) mit allmählichen Erhöhungen und maximal 0,8 mg / kg oder 30 mg pro Tag.

Im Durchschnitt zeigten die Freiwilligen der Studie eine Verringerung ihrer Krampfanfälle um 53 Prozent, wenn sie Fenfluramin verwendeten.

Wie es funktioniert

Fenfluramin ist ein Amphetaminderivat, was bedeutet, dass es eng mit dem Adrenalin und Noradrenalin verwandt ist, die Ihr Körper auf natürliche Weise herstellt. Diese Stimulanzien beschleunigen die Herzfrequenz, erhöhen den Blutdruck, verringern den Appetit und verlangsamen die Verdauung. Die chemische Ähnlichkeit mit Amphetamin ist höchstwahrscheinlich der Grund dafür, dass Fenfluramin den Appetit unterdrückt, und es könnte auch einige der Nebenwirkungen erklären.

Fenfluramin erhöht auch Serotonin (5 HT), einen Neurotransmitter, der hauptsächlich im Gehirn, im Darm und in den Blutplättchen wirkt.

Medikamente, die mit 5 HT interagieren, werden typischerweise zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen verwendet, nicht von Epilepsie. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass 5 HT die Nervenaktivität im Gehirn stabilisieren kann, und dies wurde als möglicher Mechanismus vorgeschlagen, durch den Anfälle reduziert werden.

Dosierung

Einige Antikonvulsiva können mit Blutspiegeln gemessen werden, und die Dosis kann basierend auf den Zielrichtlinien überwacht werden. Gegenwärtig gibt es keinen Standard-Zielplasmaspiegel für Fenfluramin, daher wird die Dosis derzeit auf der Grundlage der empfohlenen Dosis pro Gewicht, der klinischen Anfallsreaktion und der beobachteten Nebenwirkungen verwaltet.

In experimentellen Studien wurde Fenfluramin in einer Dosis zwischen 20 und 60 mg pro Tag verwendet. Es wurde auch in einer Dosis zwischen 0,2 und 3 mg / kg pro Tag angewendet. Falls jemals festgelegt, kann die empfohlene Dosis auf den in diesen Forschungsstudien verwendeten Dosen basieren.

Im Allgemeinen wird zur Behandlung der refraktären Epilepsie eine krampflösende Dosis schrittweise erhöht, bis die Anfälle gut kontrolliert sind, während gleichzeitig die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Medikamente müssen möglicherweise abgesetzt werden, wenn die Nebenwirkungen unerträglich sind.

Nebenwirkungen

Bisher waren die Studien, in denen Fenfluramin als Epilepsiebehandlung untersucht wurde, klein und umfassten normalerweise jeweils weniger als 100 Teilnehmer. Es gab jedoch eine Reihe von Studien, und insgesamt haben in den letzten Jahren mehrere tausend Teilnehmer an der Fenfluramin-Epilepsie-Forschung teilgenommen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind:

• Gewichtsverlust
• Schläfrigkeit
• Durchfall
• Verstopfung
• Trockener Mund
• Schlaflosigkeit
• Falsches Wohlbefinden
• Schneller Herzschlag
• Übelkeit
• Nervosität / Angst

Manchmal wurden die Nebenwirkungen verringert, wenn die Medikamentendosis reduziert wurde. Der Gewichtsverlust steht im Einklang mit der Vorgeschichte von Fenfluramin zur Behandlung von Fettleibigkeit und ist wahrscheinlich auf die Unterdrückung des Appetits zurückzuführen.

Der Appetitverlust selbst kann ein Problem für Kinder mit LGS und Dravet-Syndrom darstellen, insbesondere für Kinder mit schweren kognitiven Defiziten. Bisher haben die Studienteilnehmer jedoch keinen übermäßigen Gewichtsverlust oder Unterernährung erlebt.

Das Potenzial für pulmonale (Lunge) oder kardiale (Herz) Nebenwirkungen ist angesichts des Sicherheitsprofils von Fenfluramin, als es als Appetitzügler verwendet wurde, besorgniserregend. Den Teilnehmern der Forschungsstudie folgte in der Regel ein Echokardiogramm, ein Test, der die Bewegungen des Herzens visualisiert und die Herzklappen bewertet.

Die Beobachtungen der Epilepsiestudie legen nahe, dass Lungen- und Herzeffekte möglicherweise nicht so schwerwiegend oder so häufig sind wie diejenigen, die bei der Behandlung von Fettleibigkeit beobachtet wurden. Dies kann daran liegen, dass die Fenfluramin-Dosis bei der Behandlung von Epilepsie im Vergleich zu der zur Behandlung von Fettleibigkeit verwendeten als relativ niedrig angesehen wird.

Wenn Ihnen oder Ihrem Kind zu einem späteren Zeitpunkt Fenfluramin verschrieben wird, ist es wichtig, dass Sie regelmäßig zu Ihrem Arzt gehen, damit Sie engmaschig überwacht werden können. Dies kann dazu beitragen, schwerwiegende Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen, und bietet die Möglichkeit einer wirksamen Behandlung.

Interaktionen

Dieses Medikament sollte nicht innerhalb von 14 Tagen nach Einnahme von Medikamenten der Klasse Monoaminoxidasehemmer (MAOI) eingenommen werden, da dies zu einer gefährlichen Wechselwirkung führen kann.

Die Kombination von Fenfluramin mit Vollnarkose kann das Herzrisiko erhöhen, was eine zusätzliche Überwachung während der Operation erforderlich machen kann.

Fenfluramin kann mit bestimmten Arzneimitteln negativ interagieren, einschließlich:

• Blutdruckmedikamente wie Guanethidin, Methyldopa und Reserpin
• Medikamente, die das Zentralnervensystem unterdrücken

Kontraindikationen

Fenfluramin ist für mehrere Personengruppen nicht sicher. Es sollte mit zusätzlicher Vorsicht verschrieben werden für diejenigen mit:

• Alkoholismus
• Glaukom
• Hypertonie (Bluthochdruck)
• Diabetes Typ 1
• Typ 2 Diabetes
• Psychotische Erkrankungen wie Schizophrenie
• Geschichte des Drogenmissbrauchs

Dieses Medikament ist als Schwangerschaftskategorie C gekennzeichnet, was bedeutet, dass es an Informationen zu Geburtsfehlern und schwangerschaftsbedingten Komplikationen mangelt. Fenfluramin wurde während des Stillens nicht untersucht.

Die Zukunft von Fenfluramin

Derzeit besitzt Zogenix International die exklusive Lizenz für die Verwendung von niedrig dosiertem Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms. Die FDA hat die Zoginex Breakthrough Therapy-Bezeichnung für ZX008 erteilt, das niedrig dosierte Fenfluramin, das als Prüfpräparat untersucht wird.

Der laufende Prozess umfasst kontrollierte Forschungsstudien, die einer formellen Genehmigung bedürfen. Die Ergebnisse in Bezug auf Wirksamkeit, unerwünschte Ergebnisse und Nebenwirkungen werden gesammelt und der FDA vorgelegt, die Risiken und Vorteile bei der Überprüfung eines neuen Medikaments auf mögliche Zulassung berücksichtigt. Im Februar 2019 lehnte die FDA den Antrag auf ZX008 für das Dravet-Syndrom ab.

Ob das Medikament letztendlich für die Behandlung der refraktären Epilepsie beim Dravet-Syndrom oder der LGS zugelassen wird, hängt vom Ergebnis der weiteren, schwer vorhersehbaren Evidenz ab.

Manchmal entscheiden sich Menschen mit refraktären Erkrankungen wie dem Dravet-Syndrom und der LGS für die Teilnahme an Forschungsstudien. Dies hat mehrere Vor- und Nachteile. Zu den Vorteilen zählen der Zugang zu neueren Medikamenten, die noch nicht zugelassen sind, sowie engmaschige medizinische Nachsorge- und Diagnosetests, oft zu geringen Kosten oder kostenlos.

Zu den Nachteilen zählen die Exposition gegenüber Medikamenten, die potenziell unbekannte Risiken und eine fragwürdige Wirksamkeit darstellen können, sowie die Möglichkeit, in eine Gruppe von Freiwilligen aufgenommen zu werden, die möglicherweise keine Behandlung erhalten.

Ein Wort von Verywell

Wenn Sie an einer Krankheit leiden, für die es keine wirksame Behandlung gibt, wie z. B. refraktäre Epilepsie, kann sich diese manchmal überwältigend und hoffnungslos anfühlen. Wenn Sie oder Ihre Angehörigen beschließen, neue Medikamente oder Verfahren auszuprobieren oder an experimentellen Untersuchungen teilzunehmen, sollten Sie diese Option mit Ihrem Arzt besprechen und alle verfügbaren Informationen sorgfältig prüfen. Verwenden Sie unseren unten stehenden Leitfaden für Arztdiskussionen, um dieses Gespräch zu beginnen.

Diskussionsleitfaden für Epilepsie-Ärzte

Holen Sie sich unseren druckbaren Leitfaden für Ihren nächsten Arzttermin, damit Sie die richtigen Fragen stellen können.

Senden Sie an sich selbst oder einen geliebten Menschen.

Dieser Doctor Discussion Guide wurde an {{form.email}} gesendet.

Es gab einen Fehler. Bitte versuche es erneut.