Arsentrioxid - auch bekannt als ATO oder Trisenox - ist eine Krebsbehandlung für einen Subtyp der akuten myeloischen Leukämie, die als akute promyelozytische Leukämie oder APL bekannt ist. Dieser Leukämie-Subtyp wird auch als "M3-Subtyp" der akuten myeloischen Leukämie bezeichnet.
Die Ergebnisse mit ATO bei der Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit APL mit niedrigem bis mittlerem Risiko waren sehr günstig. Diese Erfolge haben auch wissenschaftliche Forschungen vorangetrieben, die den möglichen Einsatz von ATO bei vielen anderen Krebsarten als APL untersuchen, einschließlich maligner Erkrankungen ohne Leukämie wie metastasiertem Dickdarmkrebs und dem Hirntumor Glioblastoma multiforme.
ATO wird häufig mit all-trans-Retinsäure (ATRA) kombiniert, einem Retinoid, das bei der Behandlung der akuten Promyelozyten-Leukämie verwendet wird. Retinoidverbindungen können Rezeptoren an Zellen binden, um wichtige Wirkungen auf den zellulären Lebenszyklus zu haben. Es wurde gezeigt, dass die Kombination von ATRA plus ATO ATRA plus Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit Standardrisiko mit neu diagnostizierter akuter promyelozytischer Leukämie (APL) überlegen ist.
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Wie funktioniert ATO?
Der Wirkungsmechanismus von ATO ist nicht vollständig verstanden.
In Laborstudien an humanen Promyelozyten-Leukämiezellen verursachte ATO Veränderungen im Erscheinungsbild der Zellen sowie Brüche in der DNA - beides deutet auf einen Prozess hin, der als Apoptose oder programmierter Zelltod bekannt ist.
ATO verursacht auch eine Schädigung des Fusionsproteins, das von diesen Promyelozytenzellen gebildet wird, die als Pro-Myelozytische Leukämie / Retinsäure-Rezeptor-Alpha (PML / RAR-Alpha) bezeichnet werden. Fusionsproteine sind Proteine, die durch die Verbindung von zwei oder mehr Genen entstehen, die ursprünglich für separate Proteine kodiert haben.
ATO für APL
ATO ist zur Behandlung bestimmter Fälle von akuter promyelozytischer Leukämie (APL) wie folgt zugelassen:
- Neu diagnostizierte APL mit niedrigem bis mittlerem Risiko, wobei die ATO in Kombination mit all-trans-Retinsäure oder ATRA verwendet wird.
- Rezidivierte / refraktäre APL bei Menschen, deren frühere Behandlungen ein Retinoid und eine Chemotherapie umfassten, bei Vorhandensein bestimmter genetischer Veränderungen in den Krebszellen - der t (15; 17) -Translokation und / oder des Vorhandenseins von pro-myelozytischer Leukämie / Retinsäure -Rezeptor-Alpha (PML / RAR-Alpha) -Gen.
Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) einer Person bei der Präsentation oder zum Zeitpunkt der anfänglichen Bewertung und Diagnose der APL wird häufig verwendet, um diese APL-Risikogruppen zu erstellen, wobei die folgenden Kategorien verwendet werden:
- APL mit niedrigem oder mittlerem Risiko = anfängliche WBC-Zahl ≤ 10.000 / microL;
- Hochrisiko-APL = anfängliche WBC-Zahl> 10.000 / microL.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ATO bei Kindern bis zu 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Für Kinder unter 5 Jahren liegen keine Daten vor, und die Daten für ältere Kinder sind begrenzt: In einer Analyse wurden sieben Patienten unter 18 Jahren (Bereich 5 bis 16 Jahre) mit ATO in der empfohlenen Dosis von 0,15 mg / behandelt. kg / Tag und fünf Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen.
Die Rücklaufquoten anderer AML-Subtypen auf ATO wurden nicht untersucht. Studien mit ATO sind im Gange, und in Zukunft kann es verschiedene zusätzliche Anwendungen für dieses Mittel bei der Behandlung von Krebs geben.
ATO + ATRA als Induktionstherapie
Die Behandlung von APL unterscheidet sich von der anderer Arten von AML. Der erste als Induktion bekannte Behandlungsschritt zielt auf eine Remission ab und beinhaltet das Erzwingen, dass die abnormalen Zellen von APL, die Promyelozyten, zu normaleren Zellen heranwachsen.
All-trans-Retinsäure oder ATRA ist ein nicht chemotherapeutisches Medikament, das häufig zur Induktion verwendet wird, da es die malignen Promyelozyten zwingt, zu Neutrophilen zu reifen. Es handelt sich um eine Verbindung, die mit Vitamin A verwandt ist. ATRA allein reicht jedoch im Allgemeinen nicht aus, um eine Remission auszulösen. Das heißt, Remissionen mit ATRA allein sind in der Regel nur von kurzer Dauer und dauern nur wenige Monate .
Daher wird ATRA normalerweise mit anderen Wirkstoffen kombiniert, um bei Menschen mit APL eine Remission zu induzieren. ATRA in Kombination mit einer Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis ist die Standardbehandlung, für die die umfangreichste klinische Erfahrung und die größte Datenmenge vorliegen.
Es besteht jedoch ein großes Interesse an der Verwendung von ATO (sofern verfügbar) mit ATRA anstelle einer Standard-Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Anfänglich wurde dies als Option für Menschen angesehen, die eine Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis nicht tolerieren konnten. Jüngste Daten aus klinischen Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Kombination von ATRA + ATO zu Ergebnissen führen kann, die genauso gut, wenn nicht sogar besser sind als Standardschemata, bei denen ATRA mit Chemotherapie kombiniert wird - bei den richtigen Patiententypen.
Die meisten ATRA + ATO-Daten stammen aus Studien, in denen Personen eine APL mit geringem Risiko und eine APL mit mittlerem Risiko hatten. Es sind weniger Informationen darüber verfügbar, wie ATRA + ATO bei Patienten mit Hochrisiko-APL mit ATRA + -Chemo verglichen werden könnte.
Konsolidierungstherapien
Wie bei anderen Arten von AML erhalten Patienten mit APL eine zusätzliche Behandlung, lange nachdem ihr anfängliches Induktionsschema abgeschlossen wurde, und diese spätere Behandlung wird als Konsolidierungstherapie bezeichnet.
Die spezifischen verwendeten Arzneimittelschemata hängen teilweise davon ab, welche Behandlungen als Induktionstherapie gegeben wurden. Beispiele für Konsolidierungstherapien folgen:
- Anthracyclin + ATRA für einige Zyklen (verschiedene Anthracycline können in verschiedenen Zyklen verwendet werden)
- Anthracyclin + Cytarabin für mindestens 2 Zyklen
- ATO für 2 Zyklen über etwa 75 Tage, dann ATRA + Anthracyclin für 2 Zyklen
- ATRA plus ATO für mehrere Zyklen
Wartungstherapien
Bei einigen Patienten mit APL kann auf die Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit ATRA für mindestens ein Jahr folgen. Manchmal werden auch niedrige Dosen der Chemopharmaka 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methotrexat verabreicht.
ATO für andere Krankheitsherde - Voruntersuchungen
Erfolge mit ATO bei der Behandlung von APL haben das wissenschaftliche Interesse an möglichen Rollen von ATO bei der Behandlung anderer maligner Erkrankungen geweckt.
In vielen Fällen ist die Forschung sehr vorläufig und beschränkt sich manchmal auf „Reagenzgläser und Tierversuche“. Die Tatsache, dass ATO an einer Vielzahl unterschiedlicher Krankheitsherde und -umgebungen untersucht wird, ist an sich schon bemerkenswert.
Ein Beispiel dieser verschiedenen Forschungsrichtungen folgt.
Lungenmetastasen von Darmkrebs
Die adoptive T-Zelltherapie ist eine Behandlung, die dem Immunsystem hilft, Krebs und andere Krankheiten zu bekämpfen. T-Zellen werden vom Patienten gesammelt und im Labor gezüchtet, um die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Reaktion des Immunsystems zu maximieren, und dann zur Bekämpfung von Krebs wieder in den Patienten eingebracht.
In einer Tierstudie von Wang und Kollegen veröffentlicht inOncotargetATO in Kombination mit zytotoxischen T-Zellen hatte einen synergistischen Effekt und verlängerte die Überlebenszeit in einem Lungenmetastasierungsmodell für Darmkrebs. Wang und Forscher stellten fest, dass Erfolge bei der adoptiven T-Zelltherapie häufig auf die Reduktion von regulatorischen T-Zellen zurückzuführen sind und dass ATO positive Auswirkungen haben kann, wenn diese Zellen abgereichert werden.
Lungenmetastasen von Leberkrebs
Angesichts des Erfolgs von ATO bei APL fragten sich die Forscher, ob ATO einen ähnlichen Effekt bei Leberkrebs haben könnte. Laut einem Bericht von Lu und Kollegen wurde gezeigt, dass ATO-Infusionen das Tumorwachstum bei Leberkrebs hemmen.
Darüber hinaus wird berichtet, dass ATO ein wirksames Arzneimittel bei der Behandlung von Lungenmetastasen bei Leberkrebs mit verwandten Krebsschmerzen ist.Lu und Kollegen stellten fest, dass Studien gezeigt haben, dass ATO die Invasion und Metastasierung von Leberkrebszellen durch Hemmung eines Proteins namens RhoC hemmen kann und dass RhoC und sein „Cousin-Molekül“ Ezrin möglicherweise an der Antitumorfunktion von ATO beteiligt sind .
Daher wollten sie den Mechanismus der Hemmung metastatischer Leberkrebszellen durch ATO untersuchen. Sie verwendeten die Expressionsmuster von Ezrin vor und nach der ATO-Behandlung als Beobachtungsfenster und fanden heraus, dass die ATO-Behandlung die Expression von Ezrin bei Leberkrebs signifikant herunterregulieren kann.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme oder GBM ist ein schnell wachsender, aggressiver Gehirntumor. Dies ist die Art von Krebs, die Ted Kennedy das Leben gekostet hat und bei der Senator John McCain 2017 diagnostiziert wurde.
Es wurde berichtet, dass Arsentrioxid das Wachstum einer Vielzahl von soliden Tumoren, einschließlich GBM, in einer klinisch sicheren Dosis (1–2 μM) hemmt, aber nicht zurückbildet. Yoshimura und Kollegen stellten fest, dass eine niedrige Konzentration (2 μM) von Arsentrioxid die Differenzierung von GBM-Zellen induzieren und auch die Wirkung anderer Krebstherapien in Kombination in ihrer Mausstudie verstärken kann, und die Hoffnung besteht darin, dass dies neue Möglichkeiten darstellen könnte für zukünftige GBM-Therapien.
Osteosarkom
Osteosarkom ist ein häufiger Knochenkrebs, und die Heilungsraten haben sich in den letzten 25 bis 30 Jahren kaum verändert.
Ein Prozess namens Autophagie bezieht sich auf die Lysosomen Ihrer Zellen, die Proteinaggregate und beschädigte Organellen abbauen und eliminieren - im Wesentlichen das Herausnehmen des Mülls, um das Zytoplasma der Zelle sauber zu halten.
Die Autophagiemodulation wurde als mögliche therapeutische Strategie für Osteosarkome angesehen, und die vorherige Studie zeigte, dass ATO eine signifikante antikarzinogene Aktivität aufweist.
Wu und Kollegen haben kürzlich gezeigt, dass ATO die Autophagie-Aktivität in experimentellen menschlichen Osteosarkomzellen (Zelllinie MG-63) erhöht. Interessanterweise ist die Blockierung der Autophagie (mit Drogen oder Gentechnik)verringertder ATO-induzierte Zelltod, was darauf hindeutet, dass ATO den autophagischen Zelltod in MG-63-Zellen auslöst.
Wu und Kollegen kamen zu dem Schluss: „Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass ATO den Zelltod von Osteosarkomen induziert, indem es eine übermäßige Autophagie induziert, die über den ROS-TFEB-Weg vermittelt wird. Die vorliegende Studie bietet einen neuen Antitumor-Mechanismus für die ATO-Behandlung bei Osteosarkomen. “
Ein Wort von Verywell
In den letzten dreißig Jahren hat sich APL von einer hochtödlichen zu einer hochheilbaren Krankheit entwickelt. Behandlungsstrategien mit ATRA, Chemotherapie und in jüngerer Zeit mit ATO werden als maßgeblich für diese Fortschritte angesehen.
Mit diesen Fortschritten gibt es jedoch immer noch ein „unbesiedeltes Gebiet“. Eine längere langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von ATO kann hier berücksichtigt werden, obwohl die bisher gemeldeten Langzeitdaten mit ATO + ATRA günstig waren. Ein weiterer ungeklärter Bereich könnten die bevorzugten Erhaltungstherapien im Zeitalter von ATRA / ATO sein.
