Gentests und die Zukunft der Prostatakrebsbehandlung

Fünf neue lebensverlängernde Behandlungen - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo und Jevtana - sind in den letzten fünf Jahren zur Behandlung von Prostatakrebs verfügbar geworden. Glücklicherweise bleiben auch die alten Standby-Behandlungen wie Bestrahlung, Lupron und Taxotere wirksam. Im Allgemeinen schreitet Prostatakrebs ziemlich langsam voran, was bedeutet, dass die Mortalität für einen sehr langen Zeitraum verschoben werden kann.

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Trotz all dieser hoffnungsvollen Aspekte erliegen jedes Jahr 28.000 Männer Prostatakrebs. In den meisten Fällen tritt Mortalität auf, weil der Krebs letztendlich gegen alle oben aufgeführten Standardbehandlungen resistent wird. In diesem Fall besteht der nächste logische Schritt darin, Off-Label-Behandlungen in Betracht zu ziehen, z. B. Arzneimittel, die von der FDA für andere Krebsarten zugelassen sind, z. B. Nierenkrebs oder Lungenkrebs. Das Problem ist, die beste Auswahl unter so vielen Optionen zu treffen.

Off-Label-Agenten: Die Geschichte eines Patienten

Die Suche nach einem effektiven Off-Label-Agenten kann sich mit etwas Glück auszahlen. Aus Sicht der FDA kann ein zugelassenes Medikament für eine nicht genehmigte Verwendung verwendet werden, wenn ein Gesundheitsdienstleister der Ansicht ist, dass es für seinen Patienten medizinisch angemessen ist, sei es, weil es kein zugelassenes Medikament zur Behandlung der gegebenen Erkrankung gibt oder weil ein Patient alle zugelassenen Medikamente ausprobiert hat Behandlungen ohne Ergebnisse zu sehen.

Lassen Sie mich Bills Geschichte erzählen. Ende 2010 wurde bei ihm erstmals ein PSA von 4,2 und ein Gleason-Wert von 3 + 4 diagnostiziert. Er wurde operiert, um die Prostata zu entfernen. Das erste Anzeichen für weitere Probleme war, dass sein Pathologiebericht Krebs außerhalb des Randes der Prostata zeigte. Sein Gleason-Score wurde ebenfalls auf 4 + 5 = 9 erhöht, und sein PSA fiel nach dem Entfernen der Prostata nie auf Null.

Bill wurde einer Bestrahlung unterzogen, die auf den Bereich des Körpers gerichtet war, in dem sich früher die Prostata befand, aber der PSA blieb nur für kurze Zeit niedrig. Dann begann er mit Lupron, aber sein Tumor wurde innerhalb eines Jahres resistent. In den nächsten drei Jahren wurde er mit den oben aufgeführten Medikamenten Provenge, Zytiga, Xtandi und Taxotere behandelt. Später in diesem Jahr breitete sich sein Krebs weitgehend im gesamten Knochenmark aus. Die Behandlung mit Xofigo wurde begonnen. Leider entwickelte Bill ein progressives Knochenmarkversagen, eine häufige Entwicklung bei Männern mit unkontrolliertem Prostatakrebs. Seine Produktion roter Blutkörperchen war so beeinträchtigt, dass er nur mit monatlichen Bluttransfusionen am Leben gehalten werden konnte. Als der Xofigo gestoppt wurde, war der PSA auf über 120 gestiegen. Bills Chance, weitere sechs Monate zu leben, war geringer als einer von zehn.

Bill begann mit einem Off-Label-Medikament namens Mekinist. Mekinist ist eine Pille, die von der FDA für metastasiertes Melanom zugelassen ist. Da die Verwendung bei Prostatakrebs (Off-Label-Verwendung) nicht durch eine Versicherung abgedeckt ist, kaufte Bill die Pille selbst zu einem Preis von 10.000 USD pro Monat. Seine Investition hat sich jedoch gelohnt. Vier Jahre nach seiner Diagnose fiel Billes PSA auf 18,96, sein Knochenmark begann wieder zu funktionieren und er brauchte keine weiteren Bluttransfusionen mehr.

Bills Gesundheit verbesserte sich so sehr, dass er ganztägig zu seiner Arbeit zurückkehrte und in den nächsten zwei Jahren sogar häufige Reisen mit seiner Familie nach Europa und an verschiedene Orte in den USA unternahm. Der Mekinist wurde ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut vertragen. Leider wurde sein Prostatakrebs schließlich resistent gegen Mekinist und der Krebs begann sich zu entwickeln. Unsere weiteren intensiven Bemühungen, ein anderes Off-Label-Wundermittel zu finden, waren erfolglos und er erlag sechs Jahre nach der Diagnose der Krankheit.

Bills Mekinist war eine erstaunlich glückliche Wahl. Nachdem er eine so große Krebsreaktion gezeigt hatte, konnte er sogar seine Versicherungsgesellschaft davon überzeugen, die Kosten zu tragen. Das Erreichen einer Krebsremission in einem so späten Stadium der Krankheit ist wirklich bemerkenswert, ein Beweis für die bahnbrechenden Produkte, die in der pharmazeutischen Industrie entwickelt werden. Angesichts der Tatsache, dass viele neue Agenten entwickelt werden, verbessern sich die Chancen, dass sich das Glück wie in Bills Fall wiederholt.

Gentests: Ein Mittel zur intelligenten Auswahl

Das Problem ist jetzt, dass es eine so große Anzahl neuer Wirkstoffe gibt, die für alle verschiedenen Krebsarten zugelassen sind. Woher wissen Sie, welchen Agenten Sie auswählen sollen? Mekinist wurde bei anderen Patienten mit Prostatakrebs ausprobiert, ohne den Nutzen zu sehen, den Bill hatte. Dies ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass Prostatakrebs keine einzige Krankheit ist. Wir haben lange Zeit große Unterschiede in der Reaktion von Patienten auf verschiedene Wirkstoffe beobachtet. Es gibt jedoch noch einen anderen Bereich des schnellen technologischen Fortschritts, der uns helfen kann, Patienten nach bestimmten Therapien zu sortieren. Das Aufkommen von Gentests für Tumorzellen könnte die Ära der zufälligen Auswahl von Behandlungen endgültig beenden.

Die Idee ist, die Behandlung auszuwählen, indem das genetische Profil der Krebszellen durch Gensequenzierung identifiziert wird. Unkontrolliertes Zellwachstum, „Krebs“, resultiert aus schlecht benommenen Genen. Spezifische mutierte Gene, die mit dem Zellwachstum zusammenhängen, können in der Position „Ein“ blockiert werden. Diese Mutationen können durch Gensequenzierung identifiziert werden. Es wurden über 50 Gene identifiziert, die bei Prostatakrebs eine Fehlfunktion aufweisen. Die genetische Analyse von Tumorgewebe zeigt, dass in der durchschnittlichen Krebszelle etwa vier Gene mutiert sind. Die Anzahl der nachgewiesenen schlechten Gene kann jedoch von nur einem bis zu mehr als 10 reichen.

So aufregend das Versprechen dieser Art von „intelligenter“ Auswahl auch klingt, es gibt immer noch eine Reihe von Herausforderungen zu bewältigen. Die Gensequenzierung kann fehlerhafte Gene konsistent anhand des Namens identifizieren, jedoch nicht immer anhand der tatsächlichen Funktion des Gens. Wenn wir die Funktion kennen, haben wir häufig keine spezifischen Medikamente, um dem durch das Gen verursachten Problem entgegenzuwirken. Selbst wenn ein aktives Medikament zur Behandlung eines bestimmten fehlerhaften Gens bei einer anderen Krebsart vorhanden ist, gibt es keine Garantie dafür, dass seine Verabreichung auch bei Prostatakrebs wirksam ist.

Zum Beispiel wird angenommen, dass Mekinist einen Weg namens MAPK wirksam hemmt. Es gibt mehrere Gene auf dem MAPK-Weg, die üblicherweise von Mekinist gehemmt werden, wie z. B. MEK 1. Eines der MAPK-Weg-Gene, das in einigen Fällen von Prostatakrebs fehlreguliert ist, ist ein Gen namensGNAS. Bisher liegen uns jedoch keine Daten vor, die belegen, dass Mekinist bei Prostatakrebspatienten mit wirksam sein wirdGNAS.

Methoden der genetischen Prüfung

Unsere Erfahrung mit der Biopsie zur Gewinnung von Tumorzellen aus dem Knochen für Gentests bei Prostatakrebspatienten war nur bei etwa der Hälfte der Patienten erfolgreich, bei denen wir versucht haben, eine Biopsie durchzuführen. Bis vor kurzem war die Knochenbiopsie der einzige Weg, um auf das genetische Material in Tumorzellen zuzugreifen. Die Knochenbiopsie ist jedoch umständlich und unangenehm und erfordert eine Nadel mit großer Bohrung. Glücklicherweise schreitet die Technologie immer schneller voran. Der jüngste Durchbruch ist die Entdeckung, dass Tumor-DNA, die von sterbenden Krebszellen ins Blut freigesetzt wird, mit einem Bluttest nachgewiesen und getestet werden kann.

Das Testen der Blut-DNA ist viel einfacher als eine Knochenbiopsie. Neben dem Convenience-Faktor ist DNA im Blut ein zusammengesetzt von DNA aus allen Tumoren im ganzen Körper freigesetzt. Das genetische Material, das aus der Biopsie eines einzelnen Tumors stammt, erzählt oft nicht die ganze Geschichte, da Krebs genetisch so instabil ist, dass verschiedene Krebsstellen desselben Patienten genetisch unterschiedlich sein können.

Der Bluttest auf Tumor-DNA ist jetzt im Handel erhältlich. Derzeit führen mehrere Unternehmen den Assay durch, darunter Guardant Health und Foundation Medicine. Der Guardant360-Assay testet spezifisch auf 70 der häufigsten Mutationen, die bei Krebs auftreten. Es wurden Studien durchgeführt, um zu testen, ob die im Blut nachgewiesenen abnormalen Gene mit den abnormalen Genen übereinstimmen, die durch eine herkömmliche Tumorbiopsie bei demselben Patienten nachgewiesen wurden. Der Bluttest scheint sehr gut zu funktionieren.

Nachdem ein abnormales Gen erkannt wurde

Kehren wir also zu unserem Hauptthema zurück, genetisch abgeleitete Informationen zu verwenden, um Off-Label-Krebsbehandlungen bei Männern mit Prostatakrebs auszuwählen, die ihre von der FDA zugelassenen Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben. Wenn ein abnormales Gen entdeckt wird, gibt es grundsätzlich vier mögliche Ergebnisse:

1. Mit diesem bestimmten abnormalen Krebsgen ist keine bekannte Therapie verbunden.
2. Für dieses spezifische Gen steht eine von der FDA zugelassene Behandlung für Prostatakrebs zur Verfügung
3. Es gibt eine von der FDA zugelassene Behandlung, die bei einer anderen Krebsart (Lunge, Niere, Melanom usw.) wirkt, die bei Prostatakrebs mit dieser spezifischen Genanomalie möglicherweise eine Antikrebsaktivität aufweist.
4. In klinischen Studien bei Prostatakrebs oder einer anderen Krebsart werden neue Wirkstoffe auf diese spezifische genetische Abnormalität untersucht. Patienten mit dieser Art von Mutation sprechen möglicherweise eher auf diesen bestimmten Wirkstoff an, wenn man die bekannte Wirkungsweise des Wirkstoffs berücksichtigt.

In der Praxis werden die ersten beiden Ergebnisse für die Patienten keine große Hilfe sein. Insbesondere in Bezug auf das zweite Ergebnis haben die meisten Patienten, die sich Gentests auf Prostatakrebs unterziehen, die von der FDA genehmigten Behandlungsoptionen im Zusammenhang mit Prostatakrebs ohnehin bereits ausgeschöpft. Das dritte und vierte Ergebnis können auf eine Art von Therapie hinweisen, die andernfalls vor dem Hintergrund der Vielzahl der zu berücksichtigenden Off-Label-Optionen verloren gehen würde.

Der Einfluss von Mekinist auf Bills Langlebigkeit und Lebensqualität war wirklich erstaunlich. Derzeit wissen wir nicht, ob seine hervorragende Reaktion auf eine Fehlfunktion von GNAS, einem anderen Gen oder einer bestimmten Kombination von Genen zurückzuführen ist. Durch den einfachen Zugriff auf genetische Informationen durch Blutuntersuchungen können wir nun anhand des spezifischen genetischen Profils jedes Patienten herausfinden, welche Behandlungen wahrscheinlich eine Krebsreaktion auslösen.