Die tumorunabhängige Therapie bezieht sich auf Krebsbehandlungen, die bei verschiedenen Krebsarten wirken. Mit anderen Worten, anstatt nur bei einer Krebsart wie Brustkrebs zu wirken, können diese Behandlungen bei einer Reihe verschiedener Krebsarten wirken, beispielsweise bei Melanomen, Brustkrebs und Sarkomen. Darüber hinaus können sie sowohl für Erwachsene als auch für Kinder arbeiten.
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Anstelle von Behandlungen, die darauf basieren, woher ein Tumor stammt, behandelt diese Therapie einen Krebs, der irgendwo seinen Ursprung hat, basierend auf den besonderen molekularen Eigenschaften, die das Wachstum des Tumors antreiben. Trotz des Auftretens in verschiedenen Geweben ist es nicht ungewöhnlich, dass sehr unterschiedliche Krebsarten denselben Wachstumspfad verwenden
Ein besseres Verständnis der Krebsbiologie, die Fähigkeit, genomische Tests durchzuführen, um festzustellen, was das Wachstum eines bestimmten Krebses antreibt, und die Verfügbarkeit von Medikamenten, die auf diese Wege abzielen, haben den Forschern die Möglichkeit gegeben, eine breite Palette von Krebsarten auf molekularer Ebene zu behandeln .
Derzeit gibt es nur wenige Medikamente, die speziell für die tumorunabhängige Behandlung zugelassen sind. Es wird jedoch erwartet, dass sich diese in naher Zukunft rasch ausweiten werden. Wir werden die Definition und Bedeutung von tumorunabhängigen Behandlungen, die derzeit verwendeten Beispiele sowie die Vor- und Nachteile dieses Behandlungsansatzes untersuchen.
Tumoragnostische Therapie Definition
Tumorunabhängige Therapie bezieht sich auf die Verwendung von Medikamenten zur Behandlung eines Krebses, basierend auf der molekularen Zusammensetzung eines Tumors und nicht auf der Ursprungsstelle des Krebses.
Bedeutung
Krebsbehandlungen sind so weit fortgeschritten, dass bei bestimmten Krebsarten (z. B. Lungenkrebs) Behandlungen häufig bereits auf der Grundlage der molekularen Eigenschaften des Tumors ausgewählt werden.
Bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs können Ärzte beispielsweise anhand von Genomtests (z. B. Sequenzierung der nächsten Generation) feststellen, ob der Krebs eine bestimmte Genmutation (oder eine andere Veränderung) aufweist ) für die jetzt gezielte Therapien zur Verfügung stehen.
Während ein bestimmtes Chemotherapeutikum für mehr als eine Krebsart verabreicht werden kann, ist das Prinzip der Behandlung unterschiedlich. Die Chemotherapie behandelt im Wesentlichen alle Zellen, die sich schnell teilen.
Im Gegensatz dazu zielen gezielte Therapien (und auf andere Weise Immuntherapeutika) auf einen sehr spezifischen Wachstumspfad ab. Zwei Krebsarten, die vom gleichen Typ und Stadium sind und ähnlich auf eine Chemotherapie ansprechen würden, können sehr unterschiedlich auf die Behandlung mit einem zielgerichteten Medikament ansprechen.
Wenn der Tumor eine Mutation wie eine EGFR-Mutation enthält, führt die Verwendung eines Arzneimittels, das auf die Mutation abzielt (wie ein EGFR-Inhibitor), sehr wahrscheinlich zu einer Kontrolle des Krebswachstums. Im Gegensatz dazu ist es unwahrscheinlich, dass der Tumor, der diese Mutation nicht aufweist, überhaupt auf den EGFR-Inhibitor reagiert.
Behandlungen, die auf diese spezifischen genomischen Veränderungen abzielen (die manchmal als "molekulare Signatur" des Tumors bezeichnet werden), haben sowohl die Behandlung vieler Krebsarten als auch den Fokus auf die Arzneimittelentwicklung stark verändert.
Biologie und Terminologie
Um tumorunabhängige Behandlungen zu diskutieren, ist es hilfreich, über einige der verwirrenden Biologie zu sprechen. Glücklicherweise werden die Menschen stärker befähigt und lernen etwas über ihre Krebserkrankungen, aber es ist nicht unähnlich, eine herausfordernde Fremdsprache zu lernen.
Damit ein Krebs weiter wachsen kann, müssen sich die Zellen so stark von normalen Zellen unterscheiden, dass sie nicht auf die normalen Signale des Körpers hören, um nicht mehr zu wachsen oder sich selbst zu eliminieren. Es gibt komplexe Wege, die am Wachstum von Zellen beteiligt sind, und Anomalien an einer Reihe dieser Punkte können zu unkontrolliertem Wachstum führen.
Genmutationen (und andere Veränderungen) sind die Grundlage von Krebs, und es ist eine Reihe dieser Mutationen, die dazu führen, dass eine Zelle zu einer Krebszelle wird. Gene sind die Blaupause für Proteine, und Proteine wiederum sind die Wirkstoffe, die verschiedene Punkte auf diesen Wegen entweder stimulieren oder hemmen.
Es gibt jetzt eine Reihe von Medikamenten (und viele weitere in der Entwicklung und in klinischen Studien), die einige dieser Proteine hemmen und somit die Signalübertragung stoppen, die zum weiteren Wachstum eines Krebses führt. Einige Begriffe klingen sehr verwirrend, sind aber bei der Definition ziemlich einfach.
Der Begriff Treibermutation bezieht sich auf eine Mutation in einem Gen, das für ein Protein kodiert, das das Wachstum eines Krebses steuert. Krebsarten, die diese Mutation (oder eine andere Veränderung) aufweisen, sind "abhängig" von dem abnormalen Protein, das produziert wird, um weiter zu wachsen. Onkologen verwenden häufig den Begriff Onkogensucht, um dieses Verhalten zu beschreiben.
Die bestimmte Mutation würde dann als molekulare Signatur des Krebses bezeichnet.
Kriterien für tumorunabhängige Behandlungen
Damit eine Behandlung bei allen Krebsarten wirksam ist, müssen nur wenige Kriterien erfüllt sein.
- Die bestimmte Mutation (oder andere Veränderung) muss gefunden werden. Mit anderen Worten, es müssen Tests verfügbar sein, um die Änderung zu erkennen, und sie müssen ziemlich häufig durchgeführt werden.
- Tumoren mit der jeweiligen Mutation müssen auf Behandlungen ansprechen, die auf die Behandlung abzielen.
- Die Mutation muss bei vielen verschiedenen Krebsarten gefunden werden.
Verwendungen und Beispiele
Derzeit gibt es einige Medikamente, die für die Verwendung von Tumor-Agnostikern zugelassen sind, und andere, die auf diese Weise off-label verwendet werden. Wir werden uns einige dieser Medikamente ansehen.
Keytruda
Keytruda (Pembrolizumab) war das erste Medikament, das 2017 für die tumorunabhängige Behandlung zugelassen wurde. Ketruda ist ein monoklonaler PD-Antikörper, der als Checkpoint-Inhitibor (eine Art Immuntherapeutikum) eingestuft wird Reaktion des körpereigenen Immunsystems auf Krebs.
Keytruda ist für solide Tumoren bei Erwachsenen oder Kindern zugelassen, bei denen eine hohe Mikrosateliteninstabilität (MSI-H) oder eine mangelnde Fehlpaarungsreparatur (dMMR) festgestellt wurde. Entweder MSI-H oder dMMR können mit Tests gefunden werden, die am Tumor durchgeführt werden (PCR oder Immunhistochemie).
Im Jahr 2020 erhielt Keytruda eine zweite tumorunabhängige Zulassung für Menschen mit soliden Tumoren, die eine hohe Mutationslast aufweisen. Die Mutationslast ist ein Maß für die Anzahl der Mutationen, die in einem Krebstumor vorhanden sind, und ist (aber nicht immer) mit einer positiven Reaktion auf Immuntherapeutika verbunden.
Vitrakvi
Vitrakvi (Larotrectinib) ist das zweite Medikament, das 2018 für die tumorunabhängige Behandlung zugelassen wurde. Es ist für Erwachsene oder Kinder mit Tumoren mit NTRK-Fusionsproteinen zugelassen. Die Genfusion der neurotrophen Rezeptorkinase (NTRK) kommt nur in etwa 1% vor von vielen soliden Tumoren, wie Lungenkrebs, kann aber in bis zu 60% einiger Arten von Sarkomen vorhanden sein.
Einige der Krebsarten, für die eine Reaktion nachgewiesen wurde, umfassen Lungenkrebs, Melanom, GIST-Tumoren, Dickdarmkrebs, Weichteilsarkome, Speicheldrüsentumoren, kindliches Fibrosarkom, Brustkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Bei Erwachsenen mit Tumoren, die die NTRK-Genfusion beherbergen, betrug die Ansprechrate auf Vitrakvi 75% bis 80%. In einer separaten Studie bei Kindern betrug die Gesamtansprechrate 90%.
Diese Reaktionen wurden auch dann beobachtet, wenn die Menschen zuvor behandelt worden waren. Dies bestätigt, wie abhängig diese Tumoren von diesem Wachstumspfad sind. Die Reaktionen waren nicht nur hoch, sondern mit Vitrakvi konnten Chirurgen in einigen Fällen auch weniger entstellende Operationen an Kindern durchführen.
Rozlytrek
Im Jahr 2019 genehmigte die FDA die Anwendung von Rozlytrek (Entrectinib) bei Menschen mit Tumoren, die die NTRK-Genfusion beherbergen, sowie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit einer ROS1-Veränderung.
Das Medikament wurde für Erwachsene oder Kinder zugelassen, die an metastasierendem Krebs leiden oder bei denen eine Operation zu einer erheblichen Entstellung führen kann. Während der Bewertung betrug die seltene Gesamtantwort 78%.
Die häufigsten Krebsarten in der Studie waren Sarkom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Brustkrebs, Darmkrebs, Schilddrüsenkrebs und Brustanalogon-Sekretionskrebs.
BRAF-Mutationen
Während eine spezifische tumorunabhängige Therapie nicht zugelassen wurde, haben Forscher festgestellt, dass Menschen mit verschiedenen Krebsarten, die BRAF-Mutationen aufweisen, häufig auf die Behandlung mit BRAF-Inhibitoren ansprechen (normalerweise in Kombination mit einem MEK-Inhibitor).
BRAF-Mutationen wurden ursprünglich bei Menschen mit metastasiertem Melanom festgestellt (und behandelt), wurden jedoch jetzt bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ca. 3%), Dickdarmkrebs, Haarzellenleukämie, Schilddrüsenkrebs, serösem Eierstockkrebs und anderen nachgewiesen.
Andere Beispiele
Da Tests der nächsten Generation häufiger durchgeführt werden, beginnen Forscher, Genveränderungen zu erkennen, von denen angenommen wurde, dass sie bei anderen Krebsarten für eine Krebsart isoliert sind.
Beispielsweise ist die bei HER2-positivem Brustkrebs beobachtete Veränderung bei einigen Menschen mit Lungenkrebs vorhanden.Andere Beispiele umfassen die Verwendung des Arzneimittels Lynparza (Olaparib) nicht nur bei Brustkrebs, sondern auch bei Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs, der eine BRCA-Mutation enthält.
Tests und Versuche
Derzeit befinden sich eine Reihe von Arzneimitteln in der Entwicklung sowie in klinischen Studien. Zu den Arten klinischer Studien, in denen manchmal Arzneimittel in verschiedenen Krebsklassen bewertet werden, gehören Korbstudien und Umbrella-Studien. Die Auswertung wird durch ein Präzisions-Match-Protokoll namens NCI-MATCH erleichtert.
Vorteile und Einschränkungen
Es gibt klare Vorteile, wenn es darum geht, eine Behandlung für mehrere verschiedene Krebsarten anzuwenden, aber es gibt auch Einschränkungen.
Leistungen
Es versteht sich von selbst, dass tumorunabhängige Arzneimittel Vorteile bei der Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln haben. Die Entwicklung von Arzneimitteln ist sehr kostspielig. Wo dieser Ansatz jedoch wirklich auffällt, ist die Behandlung seltener Krebsarten.
Bei Krebserkrankungen, von denen nur ein kleiner Prozentsatz der Bevölkerung betroffen ist (z. B. kindliches Fibrosarkom), muss ein Unternehmen nicht unbedingt ein Medikament studieren und entwickeln. Das soll nicht heißen, dass es nicht wichtig ist, aber Unternehmen neigen dazu, Geld so zu investieren, dass sie eine Rendite erzielen.
Bei tumorunabhängigen Behandlungen können Arzneimittelhersteller jedoch eine Erstattung erhalten, wenn eine Reihe von Menschen mit häufiger auftretenden Krebserkrankungen von einem Medikament profitieren. Ein Beispiel ist Vitrakvi.
Ein weiterer starker Vorteil ist, dass die Forschung die Wissenschaft rund um Krebs vorantreibt. Wenn man jedoch die molekularen Wachstumspfade untersucht, um eine Behandlung zu finden, werden neue Wege entdeckt, mit der Hoffnung auf weitere Behandlungen.
Einschränkungen / Risiken
Während tumorunabhängige Therapien wie das Behandlungsziel der Zukunft klingen mögen, gibt es eine Reihe von Einschränkungen bei ihrer Verwendung.
Nicht alle Krebsarten reagieren gleich
Selbst wenn zwei verschiedene Krebsarten dieselbe Mutation aufweisen, die das Wachstum des Krebses antreibt, kann die Reaktion auf ein Medikament, das auf diese Mutation abzielt, sehr unterschiedlich sein.
Ein Beispiel sind BRAF V600E-Mutationen. Melanome oder Haarzellen-Leukämiezellen, in denen sich die Mutation befindet, sprechen in der Regel sehr gut auf Medikamente an, die BRAF hemmen. Im Gegensatz dazu neigen Dickdarmkrebserkrankungen mit derselben Mutation nicht dazu, auf BRAF-Inhibitoren zu reagieren.
Zwei Krebsarten mit derselben Treibermutation erfordern möglicherweise sehr unterschiedliche Behandlungen, um das Wachstum zu kontrollieren.
Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass Genomtests noch nicht bei allen Menschen zur Routine geworden sind, selbst bei Krebserkrankungen, bei denen dies dringend empfohlen wird (z. B. bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs). Bei einigen Arten von Krebs, insbesondere bei solchen, die nur selten auftreten, liegen möglicherweise nur wenige Daten zu gemeinsamen molekularen Eigenschaften vor.
Meistens ist die Verwendung neuerer Medikamente, insbesondere tumorunabhängiger Behandlungen, nur durch eine klinische Studie möglich. In den USA ist nicht nur die Teilnahme an klinischen Studien viel zu gering, sondern es gibt auch erhebliche Unterschiede bei der Teilnahme, die die Bewertung von Behandlungen nach Alter, Rasse, Geschlecht und schwieriger machen
Entwicklung braucht auch Zeit. Einer Studie zufolge beträgt die durchschnittliche Zeit von der Wirkstoffentdeckung bis zur Prüfung und Zulassung in den USA 15 Jahre. Und selbst wenn diese Behandlungen in klinischen Studien ein fortgeschrittenes Niveau erreichen, können sie möglicherweise nur einer Minderheit von Menschen helfen.
Schließlich werden die meisten neuen Krebsbehandlungen jetzt in einem Bereich angeboten, der nicht nachhaltig ist.
Ein Wort von Verywell
Die Behandlung von Krebserkrankungen auf der Grundlage molekularer Eigenschaften ist nicht neu, aber die Verwendung dieser Behandlungen bei vielen Krebsarten kann fast als Präzisionsmedizin gegen Steroide angesehen werden.
Während der Ursprung eines Krebses (Histologie) weiterhin wichtig sein wird, verspricht der Beginn der Konzentration der Behandlung auf molekulare Eigenschaften (Genomik und immunologische Anomalien usw.), das Gebiet der Onkologie auf eine Weise voranzutreiben, die uns ebenso überraschen kann wie die jüngsten Fortschritte in der gezielten Therapie und Immuntherapie.
Gleichzeitig ist es aufregend zu glauben, dass eine tumorunabhängige Therapie zu Behandlungen für seltene Krebsarten (insbesondere bei Kindern) führen kann, die sonst nicht möglich gewesen wären.
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