Ein Überblick über die Adrenoleukodystrophie (ALD)

Die Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine vererbbare degenerative Störung, bei der die Membran um die Nervenzellen, Myelin genannt, zusammenzubrechen beginnt. Mit fortschreitender Krankheit kann ALD eine Reihe von neurologischen Symptomen verursachen, darunter Hyperaktivität, Krampfanfälle, Verlust motorischer Fähigkeiten, Sprach- und Hörprobleme, Blindheit und schließlich nicht ansprechende Demenz. Durch den Film von 1992 auf die Welt aufmerksam gemachtLorenzos Öl, ALD wird manchmal auch als Lorenzo-Öl-Krankheit bezeichnet.

ALD ist eine äußerst seltene genetische Störung, von der einer von 20.000 bis 50.000 Menschen weltweit betroffen ist, hauptsächlich Männer. Sie kann definitiv mit einem Gentest diagnostiziert werden, mit dem eine als ABCD1 bekannte Mutation auf dem X-Chromosom nachgewiesen werden kann. Der gleiche Test kann für das Vorsorge-, Neugeborenen- und Vorurteils-Screening verwendet werden.

Während der Beginn der Symptome von der frühen Kindheit bis zum späteren Erwachsenenalter reichen kann, sind jüngere Jungen am stärksten vom Tod betroffen, der typischerweise zwischen einem und zehn Jahren nach dem ersten Auftreten der Symptome auftritt.

Vererbungsmuster

Die Symptome von ALD können je nach Geschlecht und Lebensphase variieren, wenn sie zum ersten Mal auftreten. ALD ist eine X-chromosomal-rezessive Störung, dh die genetische Mutation befindet sich auf dem X-Chromosom, einem von zwei, die das Geschlecht einer Person bestimmen. Frauen haben zwei X-Chromosomen (XX) und Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom (XY).

Im Allgemeinen sind Männer am stärksten von einer X-chromosomalen rezessiven Störung betroffen, während Frauen im Allgemeinen Träger der Mutation sind. Dafür gibt es mehrere Gründe:

• Wenn ein Paar einen Jungen hat, trägt die Mutter das X-Chromosom mit der ABCD1-Mutation bei, während der Vater das Y-Chromosom beisteuert. Da die meisten Mütter ein betroffenes X-Chromosom und ein normales X-Chromosom haben, hat ein Junge eine 50/50-Chance, ALD zu erben.
• Wenn das Paar ein Mädchen hat, ist es äußerst selten, dass Mutter und Vater beide zur ABCD1-Mutation beitragen. In den meisten Fällen hat das Mädchen ein normales X-Chromosom. In diesem Fall kann sich die Krankheit entwickeln, ist jedoch weitaus milder, da das normale X-Chromosom mit der rezessiven ABCD1-Mutation über dem X-Chromosom dominiert.

Ursachen

Eine Mutation des ABCD1-Gens führt zur Erschöpfung eines Proteins, das der Körper benötigt, um Fettmoleküle abzubauen, die als sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) bekannt sind. Die resultierende Anreicherung von VLCFA scheint eine entzündliche Wirkung zu haben und zerstört allmählich die Myelinscheide der Zellen, aus denen die weiße Substanz des Gehirns besteht. Es beeinträchtigt auch direkt die Funktion der Nebennieren und Hoden, die beide Hormone produzieren.

Warum diese Zellen betroffen sind und nicht andere, ist noch unklar, da die VLCFA-Konzentration im gesamten Körper gleich ist. Darüber hinaus entsprechen hohe VLCFA-Konzentrationen im Blut nicht unbedingt den ALD-Symptomen. In der Tat haben einige Menschen mit hoher Konzentration mildere Symptome, während Frauen manchmal völlig normale VLCFA-Werte im Blut haben.

Im Allgemeinen weisen 99 Prozent der Männer mit der ABCD1-Mutation abnormale VLCFA-Konzentrationen auf.

Symptome

Selbst wenn ein Kind die ABCD1-Mutation erbt, können die Symptome, die es möglicherweise hat, dramatisch variieren. Am Ende kann es viele verschiedene Variationen der Mutation (Genotypen) geben, von denen jede einer anderen Expression der Krankheit (Phänotyp) entspricht.

Obwohl die Wissenschaftler diese Unterschiede noch nicht vollständig verstehen, konnten sie die Phänotypen beschreiben, die auf gemeinsamen Merkmalen bei Männern und Frauen beruhen, insbesondere auf dem Erkrankungsalter und dem typischen Krankheitsverlauf.

Männliche ALD-Phänotypen

Rund 35 Prozent der ALD-Fälle entwickeln sich vor dem 11. Lebensjahr. Während Männer im Alter von 21 bis 37 Jahren eine noch größere Gruppe darstellen (46 Prozent), sind die Manifestationen der Krankheit häufig weniger schwerwiegend und können in einigen Fällen nie über a hinausgehen bestimmte Stufe.

Die vier häufigsten männlichen Phänotypen können allgemein wie folgt beschrieben werden:

• Die zerebrale ALD im Kindesalter tritt im Alter zwischen 4 und 8 Jahren auf und ist mit einer Abnahme der neurologischen Funktion verbunden, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizitstörung, emotionaler Instabilität, Hyperaktivität und störendem Verhalten, was zu Anfällen, Spastik, Inkontinenz, Verlust motorischer Fähigkeiten und Blindheit führt und eventuell nicht reagierende Demenz.
• Die ALD bei Jugendlichen tritt zwischen 11 und 21 Jahren mit den gleichen Symptomen wie die zerebrale ALD im Kindesalter auf, entwickelt sich jedoch langsamer.
• Die Adrenomyeloneuropathie (AMN) tritt zwischen 21 und 37 Jahren auf und ist gekennzeichnet durch fortschreitende Nervenschmerzen (Neuropathie), beeinträchtigte motorische und sensorische Funktionen sowie sexuelle Dysfunktion. Etwa 40 Prozent werden sich zu einer zerebralen ALD entwickeln.
• Erwachsene ALD ist ein Typ, der alle Merkmale der zerebralen ALD aufweist, jedoch ohne die vorhergehenden AMN-Symptome.

Viele Jungen mit ALD unter 8 Jahren leiden nicht an der zerebralen Form der Krankheit, sondern entwickeln stattdessen die Addison-Krankheit, eine Erkrankung, bei der die Nebennieren nicht genügend Hormone produzieren, damit der Körper normal funktioniert. Die Symptome, die auch als Nebenniereninsuffizienz bezeichnet werden, sind in der Regel unspezifisch und umfassen Müdigkeit, Übelkeit, eine Verdunkelung der Haut und Schwindel beim Stehen.

Es gibt einige Personen mit der ABCD1-Mutation, die überhaupt keine ALD-Symptome entwickeln. Es ist schwer zu sagen, wie viele davon gegeben sind, dass ALD normalerweise nur diagnostiziert wird, wenn Symptome auftreten. Nur wenn das Neugeborenen-Screening durchgeführt wird, kann ein Kind identifiziert und verfolgt werden (mehr zu den Tests weiter unten).

Weibliche ALD-Symptome

ALD-Symptome bei Frauen entwickeln sich meist nur im Erwachsenenalter und sind erheblich milder als bei Männern. Tatsächlich sind die meisten Frauen unter 30 Jahren völlig ohne Symptome. Die einzige Ausnahme ist die Addison-Krankheit, die in jedem Alter auftreten kann, aber nur etwa 1 Prozent der Frauen mit ALD betrifft.

In der Regel treten erst nach dem 40. Lebensjahr die charakteristischen Symptome auf, die sich grob nach folgenden Phänotypen klassifizieren lassen:

• Eine leichte Myelopathie betrifft 55 Prozent der Frauen mit ALD und verursacht abnormale und manchmal unangenehme Empfindungen in den Beinen sowie übertriebene Reflexe.
• Eine mittelschwere bis schwere Myelopathie, von der 15 Prozent der Frauen betroffen sind, ist durch Symptome einer männlichen AMN gekennzeichnet, wenn auch milder.
• Die zerebrale ALD betrifft nur etwa 2 Prozent der Frauen mit ALD.

Diagnose

ALD kann schwierig zu erkennen sein, da die Krankheit so viele Variationen aufweist und häufig mit anderen häufigeren Erkrankungen verwechselt wird, insbesondere im Frühstadium. Dies schließt Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Multiple Sklerose (MS) ein, eine weitere Krankheit, die durch Nervendemyelinisierung verursacht wird.

Bei Verdacht auf ALD besteht der erste Schritt darin, die Konzentration von VLCFA in einer Blutprobe zu messen. Dies wird mit einem Test durchgeführt, der als Gaschromatographie-Massenspektrometrie bekannt ist und bestimmte Verbindungen anhand ihrer lichtabsorbierenden Eigenschaften nachweisen und messen kann. Wenn die VLCFA-Werte hoch sind, würden Gentests durchgeführt, um das Vorhandensein der ABDC1-Mutation zu bestätigen.

Wenn zerebrale Symptome festgestellt werden, kann ein Bildgebungstest bestellt werden, der als Magnetresonanztomographie (MRT) bekannt ist. Eine MRT, die Magnetfelder und Radiowellen zur Visualisierung von Organen verwendet, kann kleinste Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns messen. Die Änderungen, falls vorhanden, können mit einem System gemessen werden, das als Loes-Score bekannt ist und den Schweregrad von Gehirnanomalien auf einer Skala von 0 bis 34 bewertet. Jeder Score über 14 wird als schwerwiegend angesehen.

ALD-Screening

Gentests können auch verwendet werden, um schwangere Frauen und Neugeborene auf die ABCD1-Mutation zu untersuchen. ALD wurde 2016 in das Recommended Uniform Screening Panel (RUSP) aufgenommen, die föderale Liste genetisch bedingter Krankheiten, die für staatliche Neugeborenen-Screening-Tests empfohlen werden.

Die Herausforderung beim Screening besteht natürlich darin, dass das Vorhandensein der ABCD1-Mutation nicht vorhersagen kann, wie schwerwiegend die Symptome sein könnten. Andererseits kann es helfen, sicherzustellen, dass die Behandlung sofort durchgeführt wird, wenn sich Symptome entwickeln.

Der Gentest kann auch für das Vorurteils-Screening verwendet werden. Wenn eine Frau in diesem Fall positiv auf die ABCD1-Mutation testet, was bedeutet, dass eines ihrer X-Chromosomen die ABCD1-Mutation trägt, hat das Paar eine 50-prozentige Chance, ein Kind in irgendeiner Form von ALD zu bekommen. Wenn die Mutter positiv getestet wird, kann auch der Vater getestet werden, aber es ist äußerst unwahrscheinlich, dass auch er die ABCD1-Mutation trägt, es sei denn, er hat ALD und wurde nicht diagnostiziert.

Behandlung

Eine frühzeitige Identifizierung der ABCD1-Mutation ist entscheidend für eine wirksame Behandlung von ALD. Von den derzeit verwendeten Behandlungen kann nur eine Blutstammzelltransplantation (auch als hämatopoetische Stammzelltransplantation bekannt) den Myelinverlust stoppen, der für die Entwicklung einer zerebralen ALD von zentraler Bedeutung ist.

In der Zwischenzeit kann eine Hormonersatztherapie zur Behandlung der Addison-Krankheit eingesetzt werden. Lorenzos Öl, eine diätetische Intervention, ist nach wie vor eine äußerst kontroverse Behandlung, für deren Verwendung nur wenige klinische Beweise vorliegen.

Stammzelltransplantation

Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist ein komplexer Prozess, bei dem ein Kind mit ALD zunächst einer hochdosierten Chemotherapie und möglicherweise einer Bestrahlung ausgesetzt wird, um das Immunsystem zu schwächen, sodass die gespendeten Stammzellen nicht abgestoßen werden. Danach würden Stammzellen eines passenden Spenders entweder aus Knochenmark oder zirkulierendem Blut geerntet und in den Empfänger transfundiert.

Wenn das Knochenmark beginnt, diese Zellen zu "adoptieren", beginnt es, die Proteine ​​zu produzieren, die in der Lage sind, das akkumulierte VLCFA auseinanderzubrechen, normalerweise innerhalb von Monaten oder sogar Wochen.

Während gezeigt wurde, dass HSCT das Leben verlängert und die verheerenderen Aspekte der ALD verhindert, kann die Wirksamkeit der Behandlung variieren. Darüber hinaus ist der Prozess selbst so anspruchsvoll, dass einige Kinder, denen die Immunabwehr entzogen ist, an einer Infektion sterben, bevor die Vorteile der Behandlung erreicht werden können. Aus diesem Grund wird die HSCT nur durchgeführt, wenn sich Symptome einer zerebralen ALD entwickeln, und zwar bei Jungen oder Männern.

Die erste erfolgreiche Transplantation fand 1990 statt, und seitdem gibt es viele andere. Jungen sprechen besser an als Erwachsene und zeigen normalerweise eine deutliche Verbesserung ihrer Loes-Werte (eine Bewertung der Schwere von Anomalien im Gehirn, die im MRT festgestellt wurden). Während eine Transplantation nicht unbedingt alle Symptome verbessert, scheint sie nach Untersuchungen der University of Minnesota eine weitere Verschlechterung der neurologischen oder psychiatrischen Funktion zu verhindern.

Das einzige, was HSCT nicht wiederherstellt, ist Nebenniereninsuffizienz.

Bei der Durchführung bei Männern scheint die HSCT die Symptome der ALD eher zu stoppen als umzukehren. Während die mentale Funktion normalerweise stabilisiert ist, neigen die motorischen Funktionen dazu, sich trotz Behandlung zu verschlechtern. Darüber hinaus ist laut einer Studie des Pariser Krankenhauses Necker-Enfants Malades das Risiko eines transplantationsbedingten Todes hoch. Von den 14 erwachsenen Männern, die in die Studie einbezogen wurden, starben sechs an den Folgen einer Infektion nach der Transplantation.

Hormonersatztherapie

Da die Nebenniereninsuffizienz, a.k.a. Addison-Krankheit, mit einer Stammzelltransplantation nicht rückgängig gemacht werden kann, ist eine Hormonersatztherapie (HRT) erforderlich, um Hormone zu ersetzen, die nicht von den Nebennieren produziert werden.

Abhängig von der Schwere der Symptome kann dies Folgendes umfassen:

• Orale Kortikosteroid-Medikamente wie Prednison oder Cortef (Hydrocortison) werden ein- bis dreimal täglich eingenommen
• Orales Florinef (Fludrocortisonacetat) ein- oder zweimal täglich eingenommen

Kortikosteroid-Injektionen können gegeben werden, wenn Sie die oralen Versionen nicht tolerieren können. Zu den Nebenwirkungen der HRT gehören:

• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Schlaflosigkeit
• Stimmungsschwankungen
• Langsame Wundheilung
• Leichte Blutergüsse
• Muskelschwäche
• Menstruationsveränderungen
• Krämpfe
• Hoher Blutdruck
• Osteoporose
• Glaukom

Lorenzos Öl

Lorenzos Öl war eine Behandlung, die 1985 von Augusto und Michaela Odone entwickelt wurde, um ihren Sohn Lorenzo zu heilen, der bereits schwere zerebrale Symptome von ALD hatte. Es wurde ursprünglich angenommen, dass die Behandlung, die aus Rapsöl und Olivenöl bestand, den Krankheitsverlauf stoppte und sogar umkehrte.

Während Lorenzos Öl tatsächlich die VLCFA-Konzentrationen im Blut normalisieren kann, wurde nicht gezeigt, dass seine Verwendung entweder die neurologische Verschlechterung verlangsamt oder die Nebennierenfunktion verbessert. Dies deutet darauf hin, dass VLCFA eine geringere Rolle beim Fortschreiten der Krankheit spielt, sobald sie festgestellt wurde.

Darüber hinaus gibt es keine Hinweise darauf, dass Lorenzos Öl die Entwicklung von ALD bei Menschen mit ABCD1-Mutation, die keine Symptome aufweisen, verhindern oder verzögern kann, was weiter unterstreicht, wie viel wir noch über die Krankheit lernen müssen.