Für Krebs prädisponierte Familien: Das Li-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine genetische Erkrankung, die Menschen für eine Vielzahl verschiedener Krebsarten prädisponiert. Menschen mit LFS entwickeln diese Krebsarten häufig früher im Leben als es für die allgemeine Bevölkerung typisch ist. Es kann auch ein höheres Risiko für zweite oder nachfolgende Krebserkrankungen in der AKE bestehen.

Das Syndrom wurde erstmals in mehreren Familien erkannt, die früh im Leben eine Vielzahl verschiedener Krebsarten, insbesondere Sarkome, entwickelten. Darüber hinaus schien es wahrscheinlicher zu sein, dass Familienmitglieder im Laufe ihres Lebens mehrere neue und unterschiedliche Krebsarten entwickeln. Frederick Li und Joseph Fraumeni Jr. waren die Ärzte, die diese Ergebnisse erstmals 1969 berichteten, und so erhielt die AKE ihren Namen.

Warum das höhere Krebsrisiko?

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom haben ein höheres Krebsrisiko, weil sie eine sogenannte Keimbahnmutation in einem wichtigen Gen namens "geerbt" habenTP53.

Eine Keimbahnmutation ist eine genetische Veränderung, die in der Keimbahn der Eltern des Betroffenen aufgetreten ist. Das heißt, eine Mutation tritt zunächst in den Zellen der Eierstöcke oder Hoden auf, die zu Eiern und Spermien führen. Mutationen in diesen Zellen sind die einzigen Arten von Mutationen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis direkt an die Nachkommen weitergegeben werden können, wenn sich Ei und Sperma zu einer Zygote treffen. Somit beeinflussen Keimbahnmutationen jede Zelle im Körper des neuen Nachwuchses; Im Gegensatz dazu entwickeln sich irgendwann somatische Mutationen irgendwo in einem Individuumnach demEmpfängnis oder viel, viel später, und sie beeinflussen eine variable Anzahl von Zellen im Körper.

Die wichtigsten Keimbahnmutationen in Familien mit LFS sind diejenigen, die die Funktion derTP53Gen. In der Welt der Krebsforschung ist dieTP53 Das Gen ist so kritisch, dass es als "Hüter des Genoms" bezeichnet wird.

TP53 ist ein Tumorsuppressorgen - das heißt, es ist ein Gen, das eine Zelle vor einem Schritt auf dem Weg zum Krebs schützt. Wenn dieses Gen so mutiert, dass es nicht wie beabsichtigt funktioniert oder seine Funktion stark eingeschränkt ist, kann die Zelle häufig in Kombination mit anderen genetischen Veränderungen zu Krebs fortschreiten. Testen aufTP53 Keimbahnmutationen wurden erstmals 1990 entwickelt, als die Verbindung zwischen p53 und LFS bestätigt wurde. Seitdem sind fast 250 Mutationen in der gesamtenTP53 Gen wurden nachgewiesen.

Eine Mutation in einem anderen Gen, hCHK2, wurde ebenfalls mit LFS assoziiert; Ihre Bedeutung ist jedoch unklar. Das hCHK2-Gen ist ein Tumorsuppressorgen, das als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert wird. Nur eine kleine Anzahl von Familien trägt diese Mutation, und die Betroffenen haben ein ähnliches Spektrum an Malignitäten wie die mit den TP53-Mutationen.

Wie hoch ist das Risiko?

Es wurde geschätzt, dass eine Person mit LFS insgesamt eine 50% ige Chance hat, im Alter von 40 Jahren an Krebs zu erkranken, und eine 90% ige Chance im Alter von 60 Jahren. Wenn Sie LFS haben, hängt Ihr individuelles Risiko teilweise ab ob Sie männlich oder weiblich sind, wobei Frauen im Allgemeinen ein höheres Risiko haben als Männer.

Wenn Sie das lebenslange Krebsrisiko bei Männern und Frauen mit LFS im Alter von 50 Jahren betrachten, ist das Risiko, an Krebs zu erkranken, wie folgt: 93% bei Frauen und 68% bei Männern. Wenn sie Krebs entwickeln, neigen Frauen auch dazu, diesen Krebs in einem früheren Alter zu entwickeln: durchschnittlich 29 Jahre gegenüber 40 Jahren bei Männern.

Das höhere Risiko bei Frauen ist laut der Studie von Mai und Kollegen hauptsächlich auf Brustkrebs im Frühstadium zurückzuführen. Diese Forscher fanden auch heraus, dass bei Frauen, die positiv getestet wurdenTP53Mutationen, Brustkrebs war bei weitem die häufigste Malignität. Die kumulative Inzidenz von Brustkrebs lag im Alter von 60 Jahren bei etwa 85%. In derselben Studie stieg das Brustkrebsrisiko in den 20er Jahren einer Frau signifikant an, was bestätigt, dass das Brustkrebs-Screening ab dem 20. Lebensjahr eine gute Praxis bei Frauen mit LFS ist.

Dieses Risiko fürTP53Mutationen sind vergleichbar mit denen bei Frauen mit Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2 - Gene, die mit Medienberichten über Gentests von BRCA1 / 2-Mutationen und präventiven Mastektomien (von Prominenten wie Angelina Jolie) an Bedeutung gewonnen haben.

Was sind die Kernkrebsarten beteiligt?

Jeder Krebs kann sich bei jedem Menschen zu jeder Zeit entwickeln. Es ist jedoch bekannt, dass Menschen mit LFS Krebsfrüherkennungsdiagnosen und ein hohes Lebenszeitrisiko für mehrere „Kern“ -Krebsarten haben, darunter die folgenden:

• Osteosarkom - die häufigste Krebsart, die in den Knochen beginnt
• Weichteilsarkome - eine Krebsart, die sich aus bestimmten Geweben wie Fett, Muskeln, Nerven, faserigen Geweben, Blutgefäßen oder tiefen Hautgeweben entwickelt
• Früh einsetzender Brustkrebs
• Hirntumoren
• Leukämie - ein Krebs der blutbildenden Zellen
• Nebennierenrindenkarzinom - ein Krebs der Nebennierenrinde, der äußeren Schicht der Nebennieren (die Nebennieren liegen auf den Nieren und spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen hormonellen Funktionen)

In einer 1997 von Kleihues durchgeführten Studie war das am häufigsten identifizierte Sarkom bei LFS das Osteosarkom, was 12,6% der Fälle entsprach, gefolgt von Hirntumoren (12%) und Weichteilsarkomen (11,6%). Von den Weichteilsarkomen wurden am häufigsten Rhabdomyosarkome identifiziert. Andere, weniger häufige Sarkome sind Fibrosarkome (die nicht mehr als echte Entität angesehen werden), atypische Fibroxanthome, Leiomyosarkome, orbitale Liposarkome, Spindelzell-Sarkome und undifferenzierte pleomorphe Sarkome. Hämatologische Neoplasien oder Blutkrebserkrankungen (wie akute lymphoblastische Leukämie und Hodgkin-Lymphom) und adrenokortikale Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 4,2% bzw. 3,6% auf.

Da mehr Familien mit genetischen Mutationen identifiziert wurden, die für LFS typisch sind, wurden viel mehr Krebserkrankungen in Verbindung gebracht.

Das LFS-Krebsspektrum wurde um Melanome, Lungen-, Magen-Darm-Trakt-, Schilddrüsen-, Eierstock- und andere Krebsarten erweitert.

Basierend auf traditionellen Einschätzungen scheint das Risiko für die Entwicklung von Weichteilsarkomen und Hirntumor im Kindesalter am größten zu sein, während das Risiko für Osteosarkome im Jugendalter am höchsten sein kann und das Risiko für weiblichen Brustkrebs um das 20. Lebensjahr signifikant ansteigt und bis ins Alter hinein anhält Erwachsensein. Diese Statistiken können sich jedoch ändern, da sich die Testpraktiken für Gene zur Veranlagung von Krebs weiterentwickelt haben.

Wie ist das Li-Fraumeni-Syndrom definiert?

Es gibt verschiedene Kriterien und Definitionen für dieses Syndrom. Einige sind integrativer als andere. Die klassische LFS ist die restriktivste Definition, da sie eine Sarkomdiagnose vor dem 45. Lebensjahr erfordert, während nachfolgende Definitionen wie die Chompret-Kriterien versuchen, die wissenschaftlichen Erkenntnisse über Tumortypen und -alter bei der Diagnose weiterzuentwickeln.

Klassische LFS-Kriterien:

• Bei Ihnen wird vor dem 45. Lebensjahr ein Sarkom diagnostiziert (ein Krebstyp, der Zellen mit Muskel- / Skelett- / Gelenk- / Fettursprung umfasst)
• Lassen Sie einen Verwandten ersten Grades (Eltern, Geschwister oder Kind) an Krebs erkranken, der vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde
• Lassen Sie einen anderen Verwandten ersten oder zweiten Grades (einschließlich Tanten, Onkel und mehr) an Krebs erkranken, der vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde, oder an einem Sarkom, das in jedem Alter diagnostiziert wurde.

Li-Fraumeni-ähnliche (LFL) Kriterien:

• Die LFL-Kriterien umfassen ein breiteres Netz, um andere Krebsarten und einige nach dem 45. Lebensjahr diagnostizierte Verwandte einzubeziehen, und es werden zwei verschiedene Definitionen verwendet:
• Birkendefinition: Bei Ihnen wird Krebs oder Sarkom im Kindesalter, Hirntumor oder Nebennierenrindenkarzinom diagnostiziert, die vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurden, und Sie haben einen Verwandten ersten oder zweiten Grades mit einem typischen Li-Fraumeni-Krebs (Sarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom oder Leukämie) in jedem Alter und haben einen Verwandten ersten oder zweiten Grades mit Krebs vor dem 60. Lebensjahr.
• Aaldefinition: Sie haben in jedem Alter zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades mit Li-Fraumeni-bedingten malignen Erkrankungen (Sarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Leukämie, Nebennierenrinden-Tumor, Melanom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs).

Kriterien interpretieren:

• Sie haben vor dem 46. Lebensjahr einen Tumor, der zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehört (Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausaler Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie oder bronchoalveolarer Lungenkrebs) und mindestens einen ersten oder zweiten -Grad Verwandter mit einem Li-Fraumeni-Tumor (außer Brustkrebs, wenn Sie Brustkrebs haben) vor dem Alter von 56 Jahren oder mit mehreren Tumoren oder
• Sie haben mehrere Tumoren (mit Ausnahme mehrerer Brusttumoren), von denen zwei zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehören und der erste vor dem Alter von 46 Jahren oder 46 Jahren auftrat
• Unabhängig von der Familienanamnese wird bei Ihnen ein Nebennierenrindenkarzinom oder ein Plexustumor diagnostiziert.

Laut der Überprüfung der AKE durch Schneider und Kollegen weisen mindestens 70% der klinisch diagnostizierten Personen (dh unter Verwendung von Definitionen wie den oben genannten) eine identifizierbare schädliche Keimbahnmutation in der EU aufTP53Tumorsuppressorgen.

Management von Krebs

Wenn eine Person mit LFS an Krebs erkrankt, wird eine routinemäßige Krebsbehandlung empfohlen, mit Ausnahme von Brustkrebs, bei dem eine Mastektomie anstelle einer Lumpektomie empfohlen wird, um das Risiko eines zweiten Brustkrebses zu verringern und eine Strahlentherapie zu vermeiden.

Personen mit AKE wird empfohlen, eine Strahlentherapie nach Möglichkeit zu vermeiden, um das Risiko für sekundäre strahleninduzierte maligne Erkrankungen zu begrenzen. Wenn jedoch eine Bestrahlung als medizinisch notwendig angesehen wird, um die Überlebenschance einer bestimmten Malignität zu verbessern, kann sie nach Ermessen des behandelnden Arztes und des Patienten angewendet werden.

Screening und Überwachung

Es wurde zunehmend gefordert, dass Experten einen Konsens darüber bilden, wie Familien mit FLS untersucht und betreut werden sollten. Obwohl sich die Wissenschaft rasant weiterentwickelt, besteht leider noch nicht in allen Bereichen ein solcher Konsens.

Die Häufigkeit von schädlichenTP53 Mutationen in der Allgemeinbevölkerung sind unbekannt, und die wahre Häufigkeit von FLS ist unbekannt. Die Schätzungen variieren zwischen 1 zu 5.000 und 1 zu 20.000. Da machen mehr Familien durchTP53Beim Testen kann die wahre Prävalenz von LFS klarer werden.

Bekämpfung des Brustkrebsrisikos

In den USA empfehlen die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) eine jährliche Brust-MRT für Personen mit FLS zwischen 20 und 29 Jahren sowie eine jährliche MRT und Mammographie zwischen 30 und 75 Jahren. In Australien empfehlen nationale Richtlinien, eine bilaterale Mastektomie anzubieten. Andernfalls wird eine jährliche Brust-MRT von 20 bis 50 Jahren empfohlen. Schon und Kollegen empfehlen, die Option einer risikomindernden bilateralen Mastektomie oder eines Brust-Screenings bei Frauen ohne Krebs mit einer Mutation in Betracht zu ziehenTP53 Gen.

NCCN-Empfehlungen

Basierend auf der Feststellung, dass das Brustkrebsrisiko nach dem zweiten Jahrzehnt signifikant zunimmt, wurde empfohlen, die bilaterale Mastektomie ab dem 20. Lebensjahr in Betracht zu ziehen. Das jährliche Brustkrebsrisiko erreicht seinen Höhepunkt im Alter von etwa 40 bis 45 Jahren und nimmt dann ab, so dass eine bilaterale Mastektomie erfolgt weniger wahrscheinlich, dass Frauen über 60 Jahre davon profitieren.

• Brustbewusstsein ab 18 Jahren mit regelmäßiger, konsistenter Selbstuntersuchung der Brust.
• Klinische Brustuntersuchung alle 6–12 Monate ab dem 20. Lebensjahr
• Alter 20–29 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel
• Alter 30–75 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel und Mammographie unter Berücksichtigung der Tomosynthese
• Alter> 75 Jahre, Management sollte individuell betrachtet werden.
• Für Frauen mit einemTP53Mutationen, die wegen Brustkrebs behandelt werden und bei denen keine bilaterale Mastektomie durchgeführt wurde, sollten wie oben beschrieben fortgesetzt werden. Das Screening mit jährlicher Brust-MRT und Mammographie sollte fortgesetzt werden.
• Wenn die Option einer risikomindernden Mastektomie erörtert wird, sollte ein Rat bezüglich des Schutzgrades, des Grades des altersspezifischen Krebsrisikos, der Rekonstruktionsoptionen und der konkurrierenden Risiken anderer Krebsarten gegeben werden. Psychosoziale, soziale und lebensqualitative Aspekte einer risikomindernden Mastektomie sollten in solche Diskussionen einbezogen werden.

Adressierung des anderen Krebsrisikos

NCCN-Empfehlungen

• Umfassende körperliche Untersuchung einschließlich neurologischer Untersuchung mit einem hohen Verdachtsindex für seltene Krebsarten und zweite Malignitäten bei Krebsüberlebenden alle 6–12 Monate.
• Koloskopie und obere Endoskopie alle 2–5 Jahre ab einem Alter von 25 Jahren oder 5 Jahren vor dem frühesten bekannten Darmkrebs in der Familie (je nachdem, was zuerst eintritt).
• Jährliche dermatologische Untersuchung ab 18 Jahren.
• Jährliche Ganzkörper-MRT
• Die jährliche Hirn-MRT kann als Teil der Ganzkörper-MRT oder als separate Untersuchung durchgeführt werden.

Andere Formen des Screenings und der Überwachung

Es gab eine Pilotstudie mit Positronenemissionstomographie (FDG-PET) / CT-Scans bei Erwachsenen mit LFS, bei der Tumore bei drei von 15 Personen nachgewiesen wurden. Diese PET-CT-Scans eignen sich zwar hervorragend zum Auffinden bestimmter Tumoren, erhöhen jedoch jedes Mal die Strahlenexposition. Daher wurde diese Scanmethode gestoppt und bei Erwachsenen mit auf die Ganzkörper-MRT umgestelltTP53schädliche Varianten.

Mehrere Forschungsgruppen haben begonnen, ein intensives Screening-Programm zu verwenden, das eine schnelle Ganzkörper-MRT, eine Gehirn-MRT, eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens und Labortests der Nebennierenrindenfunktion umfasst. Diese Art von Überwachungsprogramm kann das Überleben von Menschen mit LFS verbessern, indem Tumore erkannt werden, bevor Symptome auftreten. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu zeigen, dass diese Art von Therapie bei Erwachsenen und Kindern mit LFS funktioniert.

Personen mit AKE wurden nach ihrer Einstellung zur Krebsüberwachung gefragt, und die meisten scheinen an den Wert der Überwachung zur Früherkennung von Tumoren zu glauben. Sie berichteten auch über ein Gefühl der Kontrolle und Sicherheit im Zusammenhang mit der Teilnahme an einem regelmäßigen Überwachungsprogramm.

Testen von Kindern auf TP53-Mutationen

Es ist möglich, Kinder und Jugendliche auf die typischen Mutationen der AKE zu testen. Es wurden jedoch Fragen zu den potenziellen Risiken, Vorteilen und Einschränkungen aufgeworfen, einschließlich des Fehlens bewährter Überwachungs- oder Präventionsstrategien und Bedenken hinsichtlich Stigmatisierung und Diskriminierung.

Es wurde empfohlen, Personen unter 18 Jahren auf zu testenTP53 Pathogene Varianten können innerhalb eines Programms durchgeführt werden, das sowohl Informationen als auch Beratung vor und nach dem Test bietet.