Was ist Präzisionsmedizin bei Krebs?

Im Gegensatz zu einem einheitlichen Ansatz für die Krebsbehandlung ist die Präzisionsmedizin ein Ansatz, bei dem spezifische Informationen über den Tumor einer Person zur Diagnose und Behandlung der Krankheit herangezogen werden. In der Vergangenheit variierten die Krebsbehandlungen hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der unter dem Mikroskop beobachteten Krebszelle.

Mit einem besseren Verständnis des menschlichen Genoms und der Immunologie wurden viele neue Therapien entwickelt, die auf bestimmte molekulare Veränderungen und Wege beim Wachstum von Krebs abzielen oder auf die Art und Weise, wie Krebserkrankungen gelernt haben, sich dem Immunsystem zu entziehen. Die Erstellung von Genprofilen und die Sequenzierung der nächsten Generation können Ärzten dabei helfen, Untergruppen von Menschen mit diesen Krebsarten zu finden, die möglicherweise auf Therapien ansprechen, die direkt auf diese Veränderungen abzielen.

Es wird jetzt angenommen, dass zwischen 40 und 50 Prozent der Krebserkrankungen mit Präzisionsmedizin behandelt werden können.

Im Folgenden werden die Funktionsweise der Präzisionsmedizin, die erforderlichen Tests sowie einige Beispiele für Medikamente beschrieben, die auf diese Weise bei Krebs eingesetzt werden.

Definition

In der Vergangenheit wurden Krebserkrankungen hauptsächlich nach Zelltypen unterteilt, wobei möglicherweise zwei oder drei primäre Krebsarten in einem bestimmten Organ wie der Lunge auftraten. Wir wissen jetzt, dass jeder Krebs einzigartig ist. Wenn 200 Menschen in einem Raum Lungenkrebs hätten, hätten sie aus molekularer Sicht 200 einzigartige Krebsarten. Im Gegensatz zur Chemotherapie, einer Behandlung, mit der sich schnell teilende Zellen beseitigt werden, umfasst die Präzisionsmedizin neue Behandlungen, die entweder auf das Wachstum von Krebs (gezielte Therapien) oder auf die Art und Weise abzielen, wie es dem Immunsystem ausweicht (Immuntherapeutika).

Das National Cancer Institute definiert Präzisionsmedizin als eine Form der Medizin, die Informationen über die Gene, Proteine ​​und die Umgebung einer Person verwendet, um Krankheiten zu verhindern, zu diagnostizieren und zu behandeln.

Bei Krebs verwendet die Präzisionsmedizin spezifische Informationen über den Tumor einer Person, um zu diagnostizieren, die Behandlung zu planen, herauszufinden, wie gut die Behandlung funktioniert, oder um eine Prognose zu erstellen. Beispiele für Präzisionsmedizin sind die Verwendung gezielter Therapien zur Behandlung bestimmter Arten von Krebszellen, wie z. B. HER2-positive Brustkrebszellen, oder die Verwendung von Tumormarker-Tests zur Diagnose von Krebs.

Die Pharmakogenomik wiederum ist der Zweig der personalisierten Medizin, der sich darauf konzentriert, Medikamente zur Behandlung spezifischer genetischer Veränderungen in einem Tumor zu finden.

Präzision vs. Personalisiert

Die Begriffe Präzisionsmedizin und der etwas ältere Begriff personalisierte Medizin werden manchmal synonym verwendet. Der Unterschied besteht darin, dass der ältere Begriff implizierte, dass die Behandlungen speziell für jede Person entwickelt wurden. Im Gegensatz dazu konzentrieren sich die Behandlungen bei der Präzisionsmedizin auf Anomalien bei Tumoren, die auf genetischen Faktoren, der Umwelt und dem Lebensstil beruhen.

Wie oft kann es verwendet werden?

Ob Präzisionsmedizinoptionen verfügbar sind und wie viele Menschen davon betroffen sein können, kann zwischen verschiedenen Krebsarten variieren. Zum Beispiel haben laut der Internationalen Vereinigung für die Untersuchung von Lungenkrebs rund 60 Prozent der Menschen mit Lungenkrebs Tumoren mit genetischen Merkmalen, für die möglicherweise Behandlungen mit Präzisionsmedizin verfügbar sind. Wie mehr bekannt ist, ist es wahrscheinlich, dass diese Zahlen zunehmen werden.

Obwohl unser Fokus hier auf Krebs liegt, gibt es andere Bereiche der Medizin, in denen auch Präzisionsmedizin eingesetzt wird. Ein einfaches Beispiel ist das Testen des Blutes einer Person vor einer Bluttransfusion.

Diagnosetest

Bevor ein Tumor mit präzisen medizinischen Therapien (Pharmakogenomik) behandelt werden kann, müssen die molekularen Eigenschaften dieses Tumors definiert werden. Im Gegensatz zu herkömmlichen Tests wie der Untersuchung von Krebszellen unter dem Mikroskop müssen Tumore auf molekularer Ebene analysiert werden.

Molecular Profiling sucht nach genetischen Veränderungen in Krebszellen wie einer Mutation oder Umlagerung, die als größte Schwäche von Krebs fungiert. Insbesondere sucht diese Art der Profilerstellung nach Mutationen oder anderen Veränderungen in Genen, die für Proteine ​​kodieren, die das Wachstum eines Tumors antreiben oder Tumorwege signalisieren.

Die Sequenzierung der nächsten Generation ist komplexer als die molekulare Profilerstellung. Es sucht nach einer Vielzahl genetischer Veränderungen, die mit einer Vielzahl von Krebsarten verbunden sein können.

Über Mutationen in Krebszellen zu sprechen, kann sehr verwirrend sein, da zwei verschiedene Arten von Mutationen diskutiert werden:

1. Erworbene Mutationen. Dies sind die Mutationen, die bei der molekularen Profilierung von Tumoren nachgewiesen werden. Sie entstehen nach der Geburt, wenn aus einer Zelle eine Krebszelle wird. Die Mutation ist nur in der Krebszelle und nicht in allen Körperzellen vorhanden und ist das "Ziel" der hier diskutierten zielgerichteten Therapien.
2. Erbmutationen (Keimbahnmutationen). Diese sind von Geburt an vorhanden und können in einigen Fällen das Krebsrisiko erhöhen. Während diese Mutationen am häufigsten getestet werden, um festzustellen, ob eine Person für Krebs prädisponiert ist oder ob sie in ihrer Familie auftritt, werden sie nicht mit gezielten Therapien behandelt.

Wir lernen jedoch, dass einige erbliche Mutationen das Verhalten eines Tumors beeinflussen können. Die Behandlung des Tumors auf der Grundlage dieser Informationen (einschließlich der Prüfung auf familiäre Mutationen) fällt daher unter die Überschrift Präzisionsmedizin.

Molekulares Profiling und Sequenzierung der nächsten Generation suchen nach genetischen Veränderungen in Tumorzellen, die auf gezielte Therapien ansprechen können. Eine weitere wichtige neue Therapieform ist jedoch die Immuntherapie. Hierbei handelt es sich um Medikamente, die durch Stärkung des Immunsystems einfach wirken.

Zum Beispiel gibt es bei Lungenkrebs jetzt vier Immuntherapeutika, die für fortgeschrittene Krankheiten zugelassen sind. Wir wissen jedoch, dass diese nicht für alle funktionieren.

Einige Menschen sprechen sehr dramatisch auf Immuntherapeutika an, während andere nicht zu reagieren scheinen oder sich ihr Krebs sogar verschlimmert.

Während die Wissenschaft noch jung ist, suchen Forscher nach Wegen, um zu bestimmen, wer auf diese Medikamente reagiert, was unter dem Mikroskop nicht bestimmt werden kann. Gegenwärtig gibt es zwei Ansätze, um das Ansprechen eines Patienten auf Immuntherapie zu testen, aber weitere Forschung ist dringend erforderlich:

• PD-L1-Tests können manchmal vorhersagen, wer auf eine Immuntherapie anspricht, sind jedoch nicht immer genau. Sogar Menschen mit niedrigen PD-L1-Spiegeln (ein Protein, das das Immunsystem unterdrückt) reagieren manchmal sehr gut.
• Die Tumormutationsbelastung (TMB) wurde kürzlich als eine weitere Methode zur Vorhersage der Reaktion bewertet. TMB ist ein Maß für die Anzahl der in einem Tumor vorhandenen Mutationen, und diejenigen mit einem höheren TMB sprechen häufig besser auf die Immuntherapeutika an. Dies ist sinnvoll, da das Immunsystem Fremdmaterial (einschließlich Krebszellen) angreift und Zellen mit mehr Mutationen möglicherweise abnormaler erscheinen.

Leistungen

Der offensichtlichste Vorteil der Präzisionsmedizin besteht darin, dass ein Arzt die Krebsbehandlung auf der Grundlage weiterer Informationen über Krebszellen anpassen kann.

Dies erhöht sowohl die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person auf die Behandlung anspricht, als auch die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit den Nebenwirkungen einer Behandlung fertig wird, die nicht funktioniert.

Ein Beispiel, das dies beschreibt, ist die Verwendung des eGFR-Inhibitors Tarceva (Erlotinib). Als diese Therapie zum ersten Mal für Lungenkrebs zugelassen wurde, wurde sie häufig mit einer Einheitsmentalität verschrieben, was bedeutet, dass sie in vielen verschiedenen Fällen verschrieben wurde. Auf diese Weise antwortete nur eine kleine Anzahl von Personen (etwa 15 Prozent).

Später konnten Ärzte mithilfe von Genprofilen feststellen, welche Personen Tumore mit einer eGFR-Mutation hatten und welche nicht. Als Tarceva an Personen mit der spezifischen Mutation verabreicht wurde, reagierte eine viel höhere Anzahl von Personen (ungefähr 80 Prozent).

Seit dieser Zeit wurden weitere Tests und Medikamente entwickelt, damit ein anderes Medikament (Tagrisso) zur Behandlung von Menschen mit einer bestimmten Art von eGFR-Mutation (T790M) verwendet werden kann, die nicht auf Tarceva ansprechen würden. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass Tagrisso bei Lungenkrebstumoren mit eGFR-Mutationen ein wirksameres Medikament als Tarceva ist. Mit neueren Generationen und spezifischeren Behandlungen sprechen mehr Patienten positiv auf eine individualisierte Behandlung an.

Herausforderungen

Präzisionsmedizin kann noch in den Kinderschuhen betrachtet werden, und es gibt viele Herausforderungen, die damit einhergehen.

Teilnahmeberechtigung. Selbst wenn Mutationen in Tumorzellen gefunden werden können (und es ist wahrscheinlich, dass noch viel mehr entdeckt werden müssen), gibt es gezielte Medikamente, die nur einen Teil dieser Veränderungen behandeln - entweder zugelassene Medikamente oder solche, die in klinischen Studien verfügbar sind. Selbst wenn diese Medikamente zur Behandlung einer bestimmten Mutation eingesetzt werden, wirken sie nicht immer.

Nicht jeder wird getestet. Die Wissenschaft ändert sich so schnell, dass viele Ärzte nicht über alle verfügbaren Testoptionen wie die Sequenzierung der nächsten Generation informiert sind. Ohne Tests wissen viele Menschen nicht, dass sie Optionen haben. Dies ist einer der Gründe, warum es so wichtig ist, etwas über Ihren Krebs zu lernen und Ihr eigener Anwalt zu sein.

Widerstand. Bei vielen gezielten Therapien entwickelt sich die Resistenz mit der Zeit. Krebszellen finden einen Weg, um zu wachsen und sich zu teilen, um tatsächlich zu umgehen, dass sie durch ein gezieltes Medikament gehemmt werden.

Kontrolle bedeutet nicht Heilung. Die meisten gezielten Therapien können einen Tumor für einen bestimmten Zeitraum kontrollieren, bis sich eine Resistenz entwickelt - sie heilen keinen Krebs. Krebs kann wiederkehren oder fortschreiten, wenn die Behandlung abgebrochen wird. In einigen Fällen können die Vorteile einiger Immuntherapeutika jedoch nach Absetzen des Arzneimittels bestehen bleiben und in einigen seltenen Fällen Krebs heilen (bekannt als dauerhafte Reaktion).

Fehlende Teilnahme an klinischen Studien. Therapien müssen getestet werden, bevor sie für alle zugelassen werden, und viel zu wenige Personen, die sich für eine klinische Studie qualifizieren, sind eingeschrieben. Minderheitengruppen sind auch in klinischen Studien stark unterrepräsentiert, sodass die Ergebnisse nicht unbedingt die Leistung eines Arzneimittels bei einer unterschiedlichen Personengruppe widerspiegeln.

Kosten. Einige Krankenversicherungen decken nicht alle oder einen Teil der Genprofiltests ab. Einige decken Tests auf nur wenige Mutationen ab und nicht auf ein umfassenderes Screening wie das Testen durch Foundation Medicine (ein Unternehmen, das Genomtests durchführt). Diese Tests können für diejenigen, die aus eigener Tasche bezahlen müssen, unerschwinglich teuer sein.

Privatsphäre. Um die Präzisionsmedizin voranzutreiben, werden Daten von einer großen Anzahl von Personen benötigt. Dies kann eine Herausforderung sein, da immer mehr Menschen den Verlust der Privatsphäre befürchten, der bei Gentests auftreten könnte.

Zeitliche Koordinierung. Einige Personen, die sich für diese Behandlungen qualifizieren könnten, sind zum Zeitpunkt der Diagnose sehr krank und haben möglicherweise nicht die Zeit, die erforderlich ist, um die Tests durchzuführen, auf die Ergebnisse zu warten und die Medikamente zu erhalten.

Verwendungen und Beispiele

Brustkrebs kann in Kategorien definiert werden, die auf den unter dem Mikroskop beobachteten Zelltypen basieren, wie z. B. Duktalkarzinom, das in Zellen auftritt, die die Brustgänge auskleiden, und Lobularkarzinom, das in Zellen der Brustläppchen auftritt.

Traditionell wurden Brustkrebserkrankungen wie eine Art von Krankheit behandelt, mit Operation, Chemotherapie und / oder Bestrahlung. In der Präzisionsmedizin werden nun die molekularen Eigenschaften von Tumoren getestet.

Beispielsweise sind einige Brustkrebsarten Östrogenrezeptor-positiv, während andere HER2 / neu-positiv sein können. Bei HER2-positiven Brustkrebserkrankungen weisen die Tumorzellen eine erhöhte Anzahl (Amplifikation) von HER2-Genen auf. Diese HER2-Gene kodieren für Proteine, die als Rezeptoren auf der Oberfläche einiger Brustkrebszellen wirken. Wachstumsfaktoren im Körper binden dann an diese Rezeptoren, um das Wachstum des Krebses zu verursachen. HER2-zielgerichtete Therapien wie Herceptin und Perjeta zielen auf diese Proteine ​​ab, so dass Wachstumsfaktoren nicht binden und das Wachstum des Krebses verursachen können.

Lungenkrebs kann unter dem Mikroskop nach Zelltyp aufgeschlüsselt werden, wie nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und kleinzelliger Lungenkrebs. Jetzt können Änderungen an der Genprofilierung festgestellt werden, die mit Präzisionsmedizin behandelt werden können, einschließlich eGFR-Mutationen, ALK-Umlagerungen, ROS1-Umlagerungen, BRAF-Mutationen und mehr.

Mit EGFR-positivem Lungenkrebs sind inzwischen mehrere Medikamente zugelassen. Bei den meisten Menschen entwickelt sich mit der Zeit eine Resistenz (aufgrund erworbener Mutationen), aber ein Wechsel zu einem anderen Medikament in dieser Kategorie (z. B. Medikamente der zweiten oder dritten Generation) kann wirksam sein. Beispielsweise werden einige Menschen gegen Tarceva (Erlotinib) resistent, wenn sich eine T790M-Mutation entwickelt, und können dann auf das Medikament Tagrisso (Osimertinib) ansprechen.

Die Hoffnung ist, dass Ärzte mit der Zeit durch gezielte Therapien wie diese und den Wechsel zu einem Medikament der nächsten Generation, wenn sich Resistenzen entwickeln, einige Krebsarten als chronische Krankheiten behandeln können, die behandelt werden müssen, aber kontrolliert werden können.

Die meisten Medikamente, die unter Präzisionsmedizin fallen, wirken hauptsächlich bei einer Krebsart, aber es gibt einige, die bei Krebserkrankungen wirken können. Das erste Medikament, das sich auf diese Weise als wirksam erwiesen hat, war das Immuntherapeutikum Keytruda (Pembrolizumab), das bei einigen Krebsarten wirkt.

Das Medikament Vitrakvi (Larotrectinib) wurde als erste zielgerichtete Therapie bei Krebserkrankungen zugelassen. Es zielt auf eine spezifische molekulare Veränderung ab, die als Fusionsgen der neurotrophen Rezeptortyrosinkinase (NRTK) bezeichnet wird, und war in klinischen Studien bei 17 verschiedenen Arten fortgeschrittener Krebsarten wirksam.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Präzisionsmedikamententherapien variieren je nach Behandlung, sind jedoch manchmal deutlich milder als Chemotherapeutika.

Wie bereits erwähnt, befällt die Chemotherapie alle sich schnell teilenden Zellen, einschließlich Haarfollikel, Zellen im Magen-Darm-Trakt und Zellen im Knochenmark - dies führt zu den bekannten Nebenwirkungen. Da gezielte Therapien auf bestimmte Wege beim Wachstum von Krebszellen abzielen und Immuntherapeutika die Fähigkeit des Immunsystems verbessern, Krebs einfach zu bekämpfen, haben sie häufig weniger Nebenwirkungen. Ein Beispiel ist das Medikament Tarceva, das bei eGFR-positivem Lungenkrebs eingesetzt wird. Es ist in der Regel gut verträglich mit Ausnahme eines akneähnlichen Ausschlags und Durchfalls.

Wir wissen, dass jeder Krebs einzigartig ist, und die Präzisionsmedizin nutzt diese einzigartigen Eigenschaften. Die meisten Herausforderungen beziehen sich auf die Neuheit der Wissenschaft, aber mit weiteren Informationen und Forschungen wird sie hoffentlich den einheitlichen Ansatz für viele Krebsarten ersetzen.