Ursachen der Mukoviszidose

Mukoviszidose ist eine vererbbare und lebensbedrohliche Erkrankung, von der weltweit rund 30.000 Amerikaner und bis zu 100.000 Menschen betroffen sind. Es wird durch einen genetischen Defekt im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Rezeptor) verursacht, der das Protein erzeugt, das an der Produktion von Schweiß, Verdauungsflüssigkeiten und Schleim beteiligt ist. Wenn dieses Protein defekt ist, kann dies zu einer abnormalen Ansammlung von Schleim in der Lunge, einer Blockade der Verdauungsenzyme im Darm und anderen schwerwiegenden Symptomen und Komplikationen führen.

Es sind mehr als 2.000 CFTR-Mutationen bekannt. Damit Sie an Mukoviszidose leiden, müssen Sie zwei Kopien der CFTR-Mutation geerbt haben, eine von jedem Elternteil. Während Fortschritte in Diagnose und Behandlung die Lebenserwartung der mit der Krankheit lebenden Menschen erhöht haben, gibt es immer noch keine Heilung.

Genetik

Mukoviszidose (Mukoviszidose, CF) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Dies ist die Art von Krankheit, die Sie nur erben können, wenn beide Elternteile eine einzige Kopie eines rezessiven Gens (in diesem Fall die CFTR-Mutation) beisteuern.

Per Definition ist ein rezessives Gen eines, das durch ein dominantes Gen maskiert werden kann. Ein solches Beispiel sind blaue Augen, die ein rezessives Merkmal sind, und braune Augen, die ein dominantes Merkmal sind. Wenn Sie nur ein rezessives Gen erben, würden Sie das rezessive Merkmal nicht aufweisen, sondern stattdessen Träger des Gens sein.

In Bezug auf CF können Sie die Krankheit erben, wenn jeder Ihrer Eltern entweder eine CFTR-Mutation oder CF selbst hat. Wenn andererseits einer Ihrer Eltern ein Träger ist und der andere CF hat, haben Sie eine 50/50-Chance, entweder CF zu haben oder ein Träger zu sein. Leider kann ein Elternteil nichts tun, um die Vererbungschancen auf die eine oder andere Weise zu beeinflussen.

Risiko der Vererbung von Mukoviszidose

Wenn beide Elternteile Träger der CFTR-Genmutation sind, hätten Sie Folgendes:

• 25-prozentige Chance, zwei Kopien zu erben und CF zu haben
• 50-prozentige Chance, eine Kopie zu erben und Träger zu sein
• 25-prozentige Chance, keine Mutationen zu erben und nicht betroffen zu sein

Rasse und ethnische Zugehörigkeit

Mukoviszidose tritt am häufigsten bei Menschen mit nordeuropäischem Erbe auf und betrifft eines von 3.000 Neugeborenen. Es ist am seltensten bei Menschen afrikanischer oder asiatischer Abstammung und betrifft Frauen nur geringfügig mehr als Männer.

In den Vereinigten Staaten variiert die CF-Rate je nach Rassenbevölkerung. Es wird geschätzt, dass die Anzahl der Amerikaner, die eine CFTR-Mutation tragen, ungefähr so ​​hoch ist:

• 1 von 29 kaukasischen Amerikanern (1 von 3.500 Risiko)
• 1 von 46 Hispanic-Amerikanern (1 von 10.000 Risiko)
• 1 von 65 Afroamerikanern (1 von 20.000 Risiko)
• 1 von 90 asiatischen Amerikanern (1 von 100.000 Risiko)

Die tatsächliche Rate der mit CF geborenen Babys liegt bei:

• 1 von 3.500 kaukasischen Amerikanern
• 1 von 10.000 Hispanic-Amerikanern
• 1 von 20.000 Afroamerikanern
• 1 von 100.000 asiatischen Amerikanern

Das Land mit der höchsten Rate an mit CF geborenen Babys ist Irland, in dem eine von 1.353 Geburten betroffen sein wird. Dies geht aus einer epidemiologischen Studie hervor, die in der EU veröffentlicht wurdeForschungsjournal für Biomedizin und Biotechnologie.

Arten von CFTR-Mutationen

Nicht alle CFTR-Mutationen sind gleich. Die Mutationen werden basierend auf den Merkmalen des Defekts und ihrer Auswirkung auf den Körper in sechs Klassen unterteilt. Die Klassen 1, 2 und 3 führen zu den schwersten "klassischen" Symptomen der Mukoviszidose, während die Klassen 4, 5 und 6 im Vergleich milder sind.

Die Rolle des CFTR-Proteins besteht darin, die Bewegung von Wasser und Salz in und aus Zellen zu steuern. Auf diese Weise wird die Produktion von Schleim, Schweiß, Speichel, Tränen und Verdauungsenzymen reguliert. Aufgrund des Defekts des Proteins können diese Systeme auf oft schwerwiegende Weise fehlerhaft funktionieren.

Die Klassen von CFTR-Mutationen können allgemein wie folgt beschrieben werden:

• Klasse 1: Die Mutation führt zur Produktion von wenigen oder keinem CFTR.
• Klasse 2: Die Mutation führt dazu, dass die CFTR deformiert und nicht funktionsfähig ist.
• Klasse 3: Die Mutation verursacht einen "Gating-Defekt", bei dem CFTR die Bewegung von Wasser und Salz in und aus Zellen blockiert.
• Klasse 4: Die Mutation verursacht einen "Leitfähigkeitsdefekt", bei dem CFTR die Bewegung von Salz in und aus Zellen einschränkt.
• Klasse 5: Die Mutation verringert die Produktion von CFTR-Protein.
• Klasse 6: Die Mutation führt zu einer funktionellen und instabilen CFTR, die ständig ersetzt werden muss.

Unterschiedliche Mutationskombinationen können zu unterschiedlichen Krankheitsklassen führen. Ein solches Beispiel ist die in etwa 70 Prozent der Fälle beobachtete deltaF508-Mutation. Wenn Sie das DeltaF508 von beiden Elternteilen erben, haben Sie eine nicht funktionierende CFTR, die für eine Krankheit der Klasse 2 charakteristisch ist. Andere Gene, sogenannte modifizierende Gene, können die Proteinfunktion weiter beeinträchtigen und zu einer Verschlechterung der Symptome führen.

Physiologie

Um zu verstehen, wie CFTR-Defekte Mukoviszidose verursachen, müssen Sie sich Systeme genauer ansehen, die das Protein regulieren soll.

Das CFTR-Protein wird als Kanalprotein bezeichnet. Es wird vom Körper mit dem einzigen Ziel produziert, das Gleichgewicht von Wasser und Salz in den Zellen aufrechtzuerhalten. Unter normalen Umständen bewegt CFTR Wasser und Salz in die Zelle hinein und aus der Zelle heraus, um die Stase (das Gleichgewicht) aufrechtzuerhalten, wenn irgendetwas dieses Gleichgewicht beeinflusst.

Bei Mukoviszidose funktioniert das CFTR-Protein abnormal. Anstatt Wasser in und aus Zellen zu bewegen, wird das Wasser eingeschlossen, wodurch sich der Schleim außerhalb der Zelle verdickt und ansammelt.

Diese Akkumulation beeinträchtigt die normale Funktion der Organe auf verschiedene Weise:

• In der Lunge kann die Ansammlung von Schleim die Atemwege blockieren, Entzündungen verursachen und das Risiko für Infektionen, pulmonale Hypertonie und Gewebeschäden erhöhen.
• Im Verdauungstrakt kann die Akkumulation die Sekretion von Verdauungsenzymen aus der Bauchspeicheldrüse blockieren. Dies kann die Aufnahme von Nährstoffen im Darm beeinträchtigen und zu Unterernährung und schlechtem Wachstum führen. Es kann auch eine chronische Pankreatitis auftreten.
• In der Leber kann die Verstopfung der Gallenwege die Fähigkeit der Leber beeinträchtigen, Giftstoffe aus dem Blut zu entfernen, was zu Narben, Gallensteinen und Leberzirrhose führt.
• Im endokrinen System kann die Blockade von Insulin produzierenden Zellen auf der Bauchspeicheldrüse, bekannt als Langerhans-Inseln, zu einer Art von Diabetes führen, die sowohl Merkmale von Typ 1 als auch Typ 2 Diabetes aufweist. Dies wird als Mukoviszidose-bedingter Diabetes (CFRD) bezeichnet.

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Krankheitsprogression

Der einzige Risikofaktor für CF ist, zwei Eltern zu haben, die abnormale CFTR-Gene tragen. Dabei gibt es Faktoren, die die Schwere und das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen können.

Das Wichtigste unter diesen ist der Zeitpunkt der Diagnose und Behandlung. Das Neugeborenen-Screening wird als wichtig angesehen, da es eine sofortige Behandlung der Krankheit ermöglicht. Auf diese Weise können wir den Schaden, der bereits in den ersten zwei Lebensmonaten auftreten kann, verlangsamen oder verhindern.

Laut einer Studie veröffentlicht inAktuelle Meinungen in der LungenmedizinKinder, die nach Auftreten von CF-Symptomen behandelt werden, haben im Alter von zwei Jahren normalerweise eine erhebliche Beeinträchtigung des Luftstroms und Anzeichen einer Atemwegsverletzung. Im Vergleich dazu haben Kinder, die bei der Geburt identifiziert und behandelt wurden, im Alter von zwei Jahren eine Lungenfunktion, die mit der eines Einjährigen in der Gruppe mit verzögerter Behandlung vergleichbar ist.

Eine frühzeitige Behandlung sowie Fortschritte bei der medikamentösen Therapie bedeuten, dass Kinder, bei denen heute CF diagnostiziert wird, möglicherweise bis in die 40er und 50er Jahre alt werden und von der Krankheit weitgehend unbeschwert bleiben.

Trotz der Fortschritte bei Diagnose und Behandlung bleiben Herausforderungen bestehen.Am Ende wird Mukoviszidose genauso stark von Dingen beeinflusst, die wir kontrollieren können, wie von Dingen, die wir nicht können.

Unter einigen der Risikofaktoren, die mit schlechteren Ergebnissen verbunden sind:

• Laut Untersuchungen der University of Wisconsin ist schlechtes Wachstum der Faktor, der am stärksten mit schwerer CF-Lungenerkrankung assoziiert ist. Zu diesem Zweck müssen Menschen mit Mukoviszidose eine sehr große Anzahl an Kalorien zu sich nehmen, um Gewicht und Wachstum aufrechtzuerhalten. Dies ist häufig schwierig, wenn eine ernsthafte Darmbeteiligung vorliegt.
• Die Unterbehandlung mit Antibiotika ist ein weiterer häufiger Risikofaktor. Aufgrund des hohen Risikos für bakterielle Infektionen werden Menschen mit Mukoviszidose häufig mit prophylaktischen (vorbeugenden) Antibiotika behandelt, auch wenn sie gesund sind. Eine Unterbehandlung kann das Infektionsrisiko erhöhen, während der inkonsistente Einsatz von Antibiotika auf lange Sicht zu Resistenzen führen und die Behandlungsmöglichkeiten in Zukunft einschränken kann.
• Pseudomonas aeruginosaEine Infektion, ein Bakterium, das häufig von Menschen erworben wird, die länger als eine Woche im Krankenhaus sind, ist mit einem raschen Fortschreiten der Krankheit verbunden. Daher wird der Krankenhausaufenthalt als unabhängiger Risikofaktor für die CF-Progression angesehen.
• Alkoholkonsum kann Leberschäden beschleunigen und gleichzeitig das Risiko einer akuten oder chronischen Pankreatitis erhöhen. Dies geht aus einer in der Zeitschrift veröffentlichten Studie hervorGastroenterologie.
• Passivrauchen erhöht das Risiko für Infektionen und Komplikationen fast so stark wie das Rauchen selbst. Nach Untersuchungen der Medizinischen Fakultät der John Hopkins University ist Passivrauchen mit einer 10-prozentigen Abnahme der Lungenkapazität und -funktion verbunden. Dies scheint zwar kein schwerer Verlust zu sein, bedeutet jedoch letztendlich, dass ein 17-Jähriger mit CF, der Passivrauch ausgesetzt ist, die gleiche Lungenfunktion hat wie ein 24-Jähriger mit CF, der nicht exponiert wurde.