Melflufen (Melphalanflufenamid) ist ein neues Medikament, das bei der Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) untersucht wird. Es ist ein Derivat des Chemotherapeutikums Melphalan. Melflufen ist ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat; eine Kombination aus Melphalan und einem Peptid (kleines Protein), die miteinander verbunden sind. Melflufen wird durch intravenöse Infusion (in die Vene) verabreicht.
Das Medikament wurde im Juli 2020 als neuer Arzneimittelantrag bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingereicht. Die FDA erteilte der Überprüfung der Antragspriorität und eine Entscheidung wird Ende Februar 2021 erwartet. Melflufen ist noch nicht bekannt weit verbreitet, da es nicht für die Anwendung bei Myelomen zugelassen und zugelassen ist. Patienten können jedoch im Rahmen einer klinischen Studie mit dem Medikament behandelt werden.
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Was ist Multiples Myelom?
Das multiple Myelom ist eine Art seltener, unheilbarer Blutkrebs, auch als hämatologischer Krebs bekannt. Es betrifft Zellen, die als Plasmazellen bezeichnet werden und Arten von weißen Blutkörperchen sind. Es gibt keine Heilung für das multiple Myelom und es kehrt fast immer zurück. An diesem Punkt soll es sich um eine „rezidivierte oder refraktäre“ Krankheit handeln.
Wie funktioniert Melflufen?
Da in früheren Therapielinien neue Kombinationen von Anti-Myelom-Medikamenten eingeführt werden, leiden Menschen mit RRMM häufig an einer Krankheit, die gegen mehrere Medikamente resistent ist. Daher werden Medikamente mit neuartigen Wirkmechanismen dringend benötigt.
Melflufen hat in Kombination mit dem Steroid Dexamethason das Potenzial, diesen ungedeckten medizinischen Bedarf zu decken, indem es Folgendes bereitstellt:
- Ein neuartiger Wirkmechanismus
- Klinisch bedeutsame Wirksamkeit
- Überschaubare Sicherheit
Melflufen tötet Myelomzellen durch die Verwendung von Peptidasen (Enzymen, die Peptide abbauen) ab, die in Myelomzellen häufig in größerer Anzahl als in gesunden Zellen vorkommen. Wenn Melflufen in Myelomzellen eindringt, brechen die Peptidasen in der Zelle die Bindung, die die Melphalan und die Peptidase zusammen. Dies setzt aktives Melphalan in der Myelomzelle frei. Das Melphalan verursacht dann irreversible DNA-Schäden, die zum Zelltod führen.
Was die Forschung sagt
Es wird derzeit geforscht, um neue Therapien für das multiple Myelom zu finden und Wege zu finden, um die Verwendung bestehender Myelome zu verbessern.
Um bei der Forschung zu helfen, werden Sie möglicherweise gebeten, während Ihrer Behandlung an einer klinischen Studie teilzunehmen.
Melflufen wird derzeit zur Behandlung von RRMM-Patienten in klinischen Studien untersucht. Die klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit von Melflufen untersucht wurde, umfassen:
Die O-12-M1-Studie
O-12-M1 war eine internationale multizentrische Phase-I / II-Studie zur Bestimmung der Melflufen-Dosis in Kombination mit Dexamethason und zur Untersuchung des Behandlungsansprechens bei Patienten mit RRMM, die gegenüber der letzten Therapielinie refraktär (resistent) waren. .
In die O-12-M1-Studie wurde zwischen Juli 2013 und Dezember 2016 eine Gruppe von 45 Patienten eingeschlossen, die mindestens zwei vorherige Therapien erhalten hatten. In der Studie wurde versucht, die maximal tolerierte Melflufen-Dosis zu ermitteln. Die festgelegte maximal tolerierte Dosis betrug 40 mg Melflufen in Kombination mit Dexamethason.
Die getestete Kohorte mit der höchsten Dosis (55 mg) überschritt die maximal tolerierte Dosis, da bei vier von sechs Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten, darunter Neutropenie (niedrige weiße Blutkörperchen) und Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl). Daher wurde die geplante höchste Dosis von 70 mg nicht getestet.
Bei den Versuchspatienten führte die Behandlung mit Melflufen und Dexamethason bei 76% der Patienten zu einer Stabilisierung der Erkrankung.
Die mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung - der Beginn der Behandlung bis zur nächsten Behandlung (oder bis zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat) - betrug 7,9 Monate. Die Patienten lebten im Median 20,7 Monate.
HORIZON Klinische Studie
In der klinischen Phase-II-Studie HORIZON, die an 20 Standorten in den USA und in Europa durchgeführt wurde, wurden Melflufen und Dexamethason an insgesamt 154 Patienten verabreicht, die durchschnittlich fünf frühere Behandlungslinien erhalten hatten.
Alle Patienten waren zuvor mit einem immunmodulatorischen Medikament und einem Proteasom-Inhibitor behandelt worden und waren gegen Pomalidomid und / oder Daratumumab resistent.
Ungefähr drei von zehn Patienten (29%) sprachen auf die Behandlung an, und die durchschnittliche Zeit, bevor das Myelom wieder auftrat, betrug vier Monate. Diese Ergebnisse zeigten, dass Melflufen für Patienten von Vorteil sein kann, die zuvor mehrere Behandlungslinien hatten.
Unerwünschte Ereignisse (UE) führten bei 27% der Patienten zu einer Verringerung der Melflufen-Dosis und bei 61% der Patienten zu Dosisverzögerungen. Die häufigste UE, die zu einer Dosisreduktion führte, war eine Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl), die bei 14% der Patienten auftrat.
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 49% der Patienten insgesamt auf; Am häufigsten wurde über Lungenentzündung (9%) und Neutropenie (5%) berichtet. Zweite primäre Malignitäten traten bei fünf Patienten auf; Von diesen hatten vier bösartige Erkrankungen mit Hautmanifestationen. Insgesamt starben 10 Patienten (6%) an behandlungsbedingten Nebenwirkungen.
Dosierung
Melflufen wird durch intravenöse Infusion (in die Vene) verabreicht. In klinischen Studien war die Dosis:
- 40 mg Melflufen am ersten Tag jedes Behandlungszyklus
40 mg Dexamethason (reduzierte Dosis für Patienten ab 75 Jahren) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-Tage-Zyklus
In einigen Studien wurde die Dosis bei Patienten mit Nebenwirkungen reduziert.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Melflufen sind:
• Niedrige Blutzellzahlen - Neutropenie und Thrombozytopenie
• Anämie
• Müdigkeit
• Infektionen, einschließlich Lungenentzündung und Infektionen der oberen Atemwege
• Übelkeit und Durchfall
Da Melflufen ein relativ neues Medikament ist, können neue Nebenwirkungen auftreten, über die noch nicht berichtet wurde.
Risiken
Da die Forschung noch nicht abgeschlossen ist, ist es schwierig, die Risiken einer Einnahme von Melflufen für RRMM abzuschätzen. Da Patienten, die für klinische Studien rekrutiert wurden, frühere Behandlungen häufig erschöpft haben, ist die Möglichkeit von Nebenwirkungen oder sogar der Tod während und nach der Behandlung möglich.
Infektionen sind aufgrund eines geschwächten Immunsystems eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit RRMM. Es ist wichtig, dass Sie sich regelmäßig auf Anzeichen einer Infektion überwachen und alle Bedenken so bald wie möglich Ihrem Arzt melden.
