Bisphosphonate bei Brustkrebs im Frühstadium

Bisphosphonate, eine Klasse von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose, werden auch bei der Krebsbehandlung eingesetzt. Im Allgemeinen werden sie bei krebsbedingten Knochenschmerzen und Hyperkalzämie eingesetzt. Speziell bei Brustkrebs werden Bisphosphonate hauptsächlich verwendet, um das Risiko von Frakturen und Osteoporose bei Frauen nach der Menopause zu verringern. Untersuchungen legen jedoch nahe, dass diese Medikamente den zusätzlichen Vorteil bieten können, das Wiederauftreten von metastasiertem Brustkrebs im Knochen zu verhindern.

Es gibt sogar Hinweise darauf, dass Bisphosphonate die Überlebenszeiten bei Frauen vor und nach der Menopause mit Brustkrebs im Frühstadium verbessern können. Allerdings werden nicht alle Frauen von einer Behandlung profitieren.

Von den verfügbaren Bisphosphonat-Wirkstoffen werden nur zwei speziell zum Schutz der Knochen bei Frauen mit Brustkrebs eingesetzt:

• Bonefos (Clodronsäure), oral eingenommen
• Zometa (Zoledronsäure), abgegeben durch Injektion

Nur Zometa ist für die Verwendung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Bonefos ist in Kanada und Europa lizenziert, die FDA-Zulassung steht jedoch noch aus.

Trotz unterschiedlicher Verfügbarkeit sind Bonefos und Zometa in einer gemeinsamen Richtlinie der American Society of Clinical Oncologists (ASCO) und von Cancer Care Ontario (CCO) für die Anwendung bei Brustkrebs zugelassen.

Wie sie arbeiten

Als Wirkstoffklasse können Bisphosphonate Osteoporose verlangsamen oder verhindern, indem sie bei Osteoklasten den Zelltod auslösen. Dies sind natürlich vorkommende Zellen, die für den Knochenabbau verantwortlich sind, damit Osteoblasten sie wieder aufbauen können. Durch die Verringerung der Anzahl von Osteoklasten kann Bisphosphonat den Knochenverlust bei postmenopausalen Frauen, die zu Osteoporose neigen, signifikant verlangsamen.

Im Zusammenhang mit Brustkrebs werden Bonefos und Zometa in der adjuvanten Therapie bei Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs (einer Art von Brustkrebs, dessen Wachstum durch Östrogen beeinflusst wird) eingesetzt. Adjuvante Therapien verhindern das Wiederauftreten von Krebs.

Frauen nach der Menopause

Bonefos und Zometa sind wichtig für postmenopausale Frauen mit Brustkrebs, deren Osteoporoserisiko hoch ist. Über das altersbedingte Osteoporoserisiko hinaus, das bei Frauen nach dem 50. Lebensjahr zunimmt, können Chemotherapie und Strahlentherapie den Knochenverlust beschleunigen. Sogar Aromatasehemmer, die in der adjuvanten Therapie verwendet werden, können zu diesem Verlust beitragen.

Zusätzlich zu ihrer knochenschützenden Wirkung scheinen Bonefos und Zometa Antitumor-Eigenschaften zu haben. Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus unbekannt ist, haben Reagenzglasstudien gezeigt, dass Bisphosphonate die Adhäsion von Krebszellen an normale Zellen verhindern und bei bestimmten Arten von Brustkrebs zum Zelltod führen können.

Die meisten Beweise für ihre Verwendung basieren auf klinischen Studien am Menschen. Unter ihnen:

• Eine 2011 veröffentlichte Studie veröffentlicht inBrustkrebsberichteten, dass Zometa in der adjuvanten Therapie mit Tamoxifen oder Arimidex (Anastrozol) die Überlebenszeiten im Vergleich zu Tamoxifen oder Arimidex allein um etwa 20 bis 30 Prozent verlängerte.
• Eine Studie aus dem Jahr 2018 in derJournal of Clinical Oncologykamen zu dem Schluss, dass Bonefos und Zometa die Überlebenszeiten um 30 Prozent verbesserten. Darüber hinaus schien der Wechsel von einem Medikament zum nächsten effektiv zu sein, wenn die Knochenmetastasierung plötzlich fortschritt.
• Ein Rückblick auf Studien 2015 in derLanzetteberichteten, dass Bonefos und Zometa das Risiko eines erneuten Auftretens von Knochenmetastasen um 28 Prozent und die Brustkrebssterblichkeit um 18 Prozent verringerten.

In allen aufgeführten Studien waren die Vorteile auf Frauen nach der Menopause beschränkt. In demLanzetteIn einer Studie wurden insbesondere die Vorteile für Frauen vor der Menopause als "nur von grenzwertiger Bedeutung" angesehen.

Prämenopausale Frauen

Das soll nicht heißen, dass Bonefos und Zometa für Frauen vor der Menopause keinen Nutzen haben. Obwohl Studien widersprüchlich sind, haben einige darauf hingewiesen, dass die langfristige Anwendung von Bisphosphonaten für Frauen mit Brustkrebs unabhängig vom Menstruationsstatus von Vorteil sein kann. Dies deutet darauf hin, dass die Dauer der Behandlung eine ebenso wichtige Rolle spielen kann wie das Medikament selbst.

Eine Studie der University of Washington aus dem Jahr 2018 kam zu dem Schluss, dass die Langzeitanwendung von Bisphosphonaten (durchschnittlich 11,8 Jahre) das Risiko eines erneuten Auftretens von Knochenmetastasen und eines erneuten Auftretens von Brustkrebs bei Frauen vor und nach der Menopause um etwa 35 Prozent senkte. Wenn überhaupt, erging es Frauen vor der Menopause etwas besser (obwohl die Anzahl der Frauen vor der Menopause in der Studie relativ gering war).

Darüber hinaus reduzierte der langfristige Einsatz von Bisphosphonaten das Risiko für Todesfälle durch Brustkrebs um rund 60 Prozent.

Wie bei anderen Studien, die die Verwendung von Bisphosphonaten bei Brustkrebs untersuchen, scheinen die Vorteile auf maligne Erkrankungen im Frühstadium (Stadium 0 bis Stadium 3a) beschränkt zu sein. Frauen mit fortgeschrittenem Krebs geht es im Allgemeinen weniger gut.

Wer kann sie nehmen

Im Juni 2017 empfahlen ASCO und CCO gemeinsam, Bonefos und Zometa für die adjuvante Therapie bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs in Betracht zu ziehen. (In den USA ist die Empfehlung durch die Tatsache begrenzt, dass derzeit nur Zometa von der FDA zugelassen ist.)

Bonefos und Zometa werden zur adjuvanten Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs empfohlen. Es wird derzeit untersucht, ob die Medikamente bei Frauen mit Östrogenrezeptor-negativem Brustkrebs nützlich sein können.

Um Ihren Rezeptorstatus festzustellen, müsste eine Probe von Krebszellen durch Biopsie oder Operation entnommen werden.

Bonefos und Zometa sollten nur bei Frauen angewendet werden, die zum Zeitpunkt ihrer Diagnose postmenopausal waren oder prämenopausal sind, aber eine Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke erhalten haben, um zu verhindern, dass ihre Eierstöcke Östrogen produzieren.

Dosierung

Zometa gilt aufgrund seiner Marktverfügbarkeit als First-Line-Option in den USA. Gemäß den ASCO / CCO-Richtlinien würden die Arzneimittel wie folgt dosiert:

• Zometa wird bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium drei bis fünf Jahre lang alle sechs Monate in einer intravenösen (IV) Infusion von 4 Milligramm (mg) verabreicht.
• Bonefos wird in einer oralen Tablette mit 1.600 mg verabreicht, die zwei bis drei Jahre lang einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen wird.

Es werden derzeit Untersuchungen durchgeführt, um die Vorteile und Risiken einer langfristigen Verwendung von Bisphosphonat zu ermitteln.

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Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind bei Zometa häufig. Zu den Ereignissen, die bei über 10 Prozent der Benutzer auftreten, gehören:

• Übelkeit
• Ermüden
• Verstopfung
• Husten
• Fieber
• Knochenschmerzen
• Kurzatmigkeit
• Angst
• Verwechslung
• Agitation
• Mundsoor
• Infektion der Harnwege.

Grippeähnliche Symptome, die mehrere Tage nach der IV-Infusion anhalten, sind ebenfalls häufig.

Zu den Nebenwirkungen von Bonefos (die bei mindestens 1 Prozent der Anwender auftreten) gehören Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Magenschmerzen und Erbrechen.

Eine Arzneimittelallergie gegen Bisphosphonate ist selten, kann jedoch Hautausschlag, Juckreiz und Atemnot umfassen. Anaphylaxie, eine schwere Ganzkörperallergie, wurde weder bei Zometa noch bei Bonefos selten berichtet.

Nierenversagen

Bisphosphonate werden vom Körper über die Nieren ausgeschieden. Langzeitanwendung kann möglicherweise die Nierenfunktion beeinträchtigen und zu Nierenversagen und Dialyse führen. Während Menschen mit zugrunde liegender Nierenerkrankung dem größten Risiko ausgesetzt sind, ist bekannt, dass bei Menschen mit normaler Nierengrundfunktion ein Nierenversagen auftritt.

Untersuchungen legen nahe, dass Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als glomeruläre Filtrationsrate von unter 60 ml / min oder Serumkreatinin von weniger als 45 mg / dl, eine niedrigere Bisphosphonatdosis erhalten sollten.

Unabhängig von der Grundnierenfunktion wird eine routinemäßige Überwachung dringend empfohlen, um schwere und manchmal irreversible Nierenverletzungen zu vermeiden. In seltenen Fällen trat ein Nierenversagen bereits nach einer intravenösen Infusion von Zometa auf.

Das Risiko hängt fast ausschließlich mit injizierbaren Bisphosphonaten zusammen. Orales Bisphosphonat kann zu einer Beeinträchtigung führen, ist jedoch selten genug, um eine Dosisanpassung oder einen Behandlungsabbruch zu erfordern.

Osteonekrose des Kiefers

Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung der Verwendung von Bisphosphat ist die Osteonekrose des Kiefers (ONJ). Dies bezieht sich auf die Zerstörung des Knochens entweder im Unterkiefer (Unterkiefer) oder im Oberkiefer (Oberkiefer). In schweren Fällen kann die chirurgische Entfernung von Knochen- und Knochenmarkschäden erforderlich sein.

ONJ kann bis zu 2 Prozent der Bisphosphonatkonsumenten betreffen. Die überwiegende Mehrheit entwickelt sich nach einem invasiven zahnärztlichen Eingriff wie der Zahnextraktion. Fortgeschrittener Brustkrebs, schlechte Mundgesundheit und die gleichzeitige Anwendung von Chemotherapie oder Kortikosteroiden können ebenfalls zum Risiko beitragen.

ONJ ist bei injizierbaren Bisphosphonaten wie Zometa weitaus häufiger als bei oralen.

Planen Sie vor Beginn von Zometa oder Bonefos eine zahnärztliche Untersuchung, um festzustellen, ob Zahnfleischerkrankungen vorliegen. Wenn Sie einen invasiven zahnärztlichen Eingriff benötigen, lassen Sie diesen vor Beginn der Bisphosphonat-Therapie durchführen.

Interaktionen

Bisphosphonate können mit bestimmten Arzneimitteln interagieren, insbesondere mit solchen, die den Kalziumblutspiegel beeinflussen. Unter ihnen:

• Aminoglycosid-Antibiotika wie Streptomycin und Neomycin sollten bei der Einnahme von Bisphosphonaten mit Vorsicht angewendet werden, da sie den Kalziumspiegel weiter senken können.
• Schleifendiuretika wie Lasix (Furosemid) und Demadex (Torsemid) können ebenfalls zu einem starken Abfall des Kalziumspiegels führen, der als Hypokalzämie bezeichnet wird.
• Nephrotoxische Arzneimittel (für die Niere toxische Arzneimittel) können zu der toxischen Wirkung beitragen, die Bisphosphonate manchmal auf die Niere haben können. Die Liste der Medikamente ist umfangreich.

Um Wechselwirkungen zu vermeiden, sprechen Sie mit Ihrem Onkologen über die Sicherheit Ihrer aktuellen Medikamente, sowohl pharmazeutische als auch nicht-pharmazeutische und traditionelle.

Kontraindikationen

Die einzige absolute Kontraindikation für die Anwendung von Zometa oder Bonefos ist eine bekannte Allergie gegen einen Bestandteil des Arzneimittels.

Vor diesem Hintergrund wird die Verwendung von Bisphosphonaten bei Menschen mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Schwerbehinderte Menschen sollten nur behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Trotzdem können die kurzfristigen Folgen extrem hoch sein.

Bisphosphonate sollten auch während der Schwangerschaft mit äußerster Vorsicht angewendet werden.Insbesondere Zometa wird als Medikament der Schwangerschaftskategorie D eingestuft, was bedeutet, dass im Tierversuch Hinweise auf fetale Schäden vorliegen (hauptsächlich im Zusammenhang mit Knochenfehlbildungen). Während Bisphosphonate in der Schwangerschaft nicht kontraindiziert sind, sollten sie nur nach sorgfältiger Absprache mit einem erfahrenen Arzt angewendet werden.