Was ist eine dauerhafte Reaktion bei der Krebsbehandlung?

Der Begriff dauerhafte Reaktion bei der Krebsbehandlung wird heutzutage häufig verwendet, kann jedoch für Menschen mit Krebs sehr verwirrend sein. Es gibt keine standardisierte Definition, aber sie bezieht sich normalerweise auf ein Ansprechen auf die Behandlung, das viel länger als erwartet für einen metastasierten (Stadium 4) soliden Tumor (wie Lungenkrebs, Brustkrebs usw.) ist, während dauerhafte Reaktionen selten beobachtet wurden Bei anderen Behandlungen hat die Verwendung von Immuntherapeutika zur Behandlung von Krebs zu einer viel größeren Anzahl dieser Reaktionen geführt.

Dauerhafte Reaktion: Definition und Bedeutung

Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition für dauerhafte Reaktion, obwohl der Begriff in der Onkologie mittlerweile weit verbreitet ist. Am häufigsten bezieht es sich auf ein längeres Ansprechen auf die Therapie eines metastasierten (Stadium 4) soliden Tumors, das über die Art des Ansprechens hinausgeht, die normalerweise bei beobachtet wirdirgendeinBehandlung. Einige Ärzte haben diesen Zeitraum willkürlich auf mindestens ein Jahr festgelegt.

Nicht jeder, der mit Immuntherapeutika behandelt wird, wird eine dauerhafte Reaktion erhalten, die eher die Ausnahme als die Regel bleibt. Ein anderer Begriff sind außergewöhnliche Responder, der sich auf Menschen bezieht, die auf eine Behandlung auf eine Weise ansprechen, die über das hinausgeht, was Onkologen aufgrund früherer Erfahrungen mit Krebs vorhergesagt hätten.

Für die Zwecke von Forschungsstudien wurden unterschiedliche Arbeitsdefinitionen übernommen, obwohl es Menschen geben kann, von denen angenommen wird, dass sie eine dauerhafte Reaktion haben, obwohl sie diese Beschreibungen nicht erfüllen. In einer Studie definierten die Forscher beispielsweise ein dauerhaftes Ansprechen als ein progressionsfreies Überleben, das mindestens dreimal so hoch war wie das mittlere progressionsfreie Überleben aller Patienten, die über einen Zeitraum von sechs Jahren in derselben klinischen Studie mit demselben Arzneimittel behandelt wurden Monate oder länger.

Wann wird der Begriff "Dauerhafte Reaktion" verwendet?

Ihr Onkologe verwendet möglicherweise den Begriff dauerhafte Reaktion, wenn er darüber spricht, wie es Ihnen mit Ihren Immuntherapeutika geht. Der Begriff wird auch häufig als Endpunkt in klinischen Studien verwendet. Andere ähnliche Begriffe, die Sie möglicherweise sehen, umfassen die Dauer des klinischen Nutzens (wie lange ein Medikament einen Krebs in Schach zu halten scheint) oder die Haltbarkeit des Medikaments (wie wahrscheinlich es ist, dass ein Medikament zu einer dauerhaften Reaktion führt).

Dauerhafte Reaktion vs. Remission

Viele Menschen fragen sich, was der Unterschied zwischen einer dauerhaften Reaktion und einer Remission ist. Die Remission kann entweder vollständig (kein Hinweis auf einen Tumor) oder teilweise (eine Verringerung der Größe eines Tumors um 30% oder mehr) sein. Der Krebs muss nicht vollständig verschwunden sein, um als dauerhafte Reaktion zu gelten.

Dauerhafte Reaktion gegen Heilung

Eine Frage, die derzeit noch nicht beantwortet werden kann, ist, ob eine dauerhafte Antwort, zumindest in einigen Fällen, eine Heilung darstellen kann.

Während Krebserkrankungen im Frühstadium behandelt werden können und nie wieder auftreten (z. B. bei Operationen und Chemotherapie), ist zu erwarten, dass metastatische (Stadium 4) solide Tumoren wie Lungenkrebs, Melanom, Brustkrebs und Dickdarmkrebs fast immer fortschreiten (und zum Tod führen) ohne Behandlung. Die Tatsache, dass einige metastasierte solide Tumoren nach der Behandlung mit Immuntherapie (auch nach Beendigung der Behandlung) in Schach geblieben sind, legt nahe, dass die Tumoren zumindest in einigen Fällen niemals zurückkehren (d. H. Geheilt werden). Es ist jedoch einfach zu früh, um zu wissen, wie lange eine anhaltende Reaktion anhalten wird.

Die derzeit am längsten verfügbaren Langzeitdaten beziehen sich auf die Verwendung von Yervoy bei Melanomen. In einer Studie erreichte die Gesamtüberlebenskurve (die Anzahl der nach der Behandlung überlebenden Personen) nach drei Jahren ein Plateau von 21%, das bis zu 10 Jahre andauerte. Etwa jeder Fünfte erreichte so lange eine dauerhafte Reaktion.

In einer anderen Studie, in der das dreijährige Überleben von Menschen mit Melanom, die mit Keytruda (Pembrolizumab) behandelt wurden, untersucht wurde, führte ein sehr geringes Rückfallrisiko nach vollständiger Remission des Arzneimittels zu dem Schluss, dass Patienten mit metastasiertem Melanom nach Absetzen eine dauerhafte vollständige Remission haben können von Pembrolizumab und die geringe Rückfallhäufigkeit nach medianer Nachbeobachtungszeit von etwa zwei Jahren nach Absetzen geben Hoffnung auf eine Heilung für einige Patienten. "

Mechanismus

Das Immunsystem ist auf die Bekämpfung von Krebs programmiert. Das Problem entsteht, wenn Krebszellen entweder Substanzen absondern oder normale Zellen in ihrer Umgebung so verändern, dass sie sich "verstecken" können. Checkpoint-Inhibitoren wirken vereinfacht, indem sie die "Maske" von Krebszellen abnehmen, damit das Immunsystem sie erkennen und dann angreifen kann.Da das Immunsystem (wenn auch in der Minderheit der Patienten) Krebszellen nach der Behandlung besser erkennen kann, ist es sinnvoll, dass es auch nach Absetzen der Medikamente weiter funktioniert. Tatsächlich wird angenommen, dass das seltene Auftreten der spontanen Remission von Krebs auf diese Weise funktioniert.

Es gibt einige Probleme in dieser Theorie, die zu einem erneuten Auftreten eines Krebses führen können, selbst nachdem eine dauerhafte Reaktion aufgetreten ist. Krebszellen entwickeln ständig neue Mutationen, einschließlich Resistenzmutationen, die es ihnen ermöglichen, Krebsbehandlungen oder der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen. Es ist auch möglich, dass die Reaktion des Immunsystems einfach nicht ausreicht (T-Zell-Erschöpfung), um Krebszellen weiter abzuwehren.

Einzigartige Begriffe im Zusammenhang mit Immuntherapie

Dauerhafte Reaktionen sind nicht die einzige Art von Phänomenen, die bei Immuntherapeutika viel häufiger auftreten als bei anderen Behandlungen (oder in einigen Fällen nur bei Immuntherapie).

Checkpoint-Inhibitoren bewirken im Wesentlichen, dass das Immunsystem Krebszellen sehen kann. Dieser Prozess (Lernen zu erkennen, eine "Armee" von Zellen zu sammeln und dann einen Krebs anzugreifen) braucht Zeit. Im Gegensatz zu der raschen Abnahme der Größe eines Tumors, die manchmal bei einer Chemotherapie beobachtet wird, scheinen Immuntherapeutika möglicherweise einige Zeit nicht zu wirken.

Pseudoprogression

Tumore können für einige Zeit weiter wachsen oder zumindest in einigen Fällen zu wachsen und fortschreiten. Das Konzept der Pseudoprogression mit Immuntherapie (das Auftreten, dass ein Krebs bei Bildgebungsscans gewachsen ist, während er tatsächlich anspricht) kann für Menschen, die diese Behandlungen erhalten, sehr verwirrend sein und ist der Grund, warum sie häufig fortgesetzt werden, selbst wenn keine sofortige Reaktion zu sehen ist.

Unter dem Mikroskop betrachtet können diese Tumoren von Immunzellen umgeben sein, und in einigen Fällen waren die Immunzellen und nicht der Tumor das meiste, was gesehen wurde, obwohl ein Tumor bei einer Computertomographie (CT) größer aussah.

Hyperprogression

Im Gegensatz zum normalen Fortschreiten (dem Fortschreiten eines Krebses, das erwartet wird, wenn es nicht auf eine Behandlung anspricht) kann es gelegentlich zu einer Hyperprogression mit Immuntherapie kommen.

Fortsetzung des Ansprechens nach Beendigung der Behandlung

Meistens beginnt ein Krebs wieder zu wachsen, wenn Medikamente wie gezielte Therapien abgesetzt werden, selbst wenn er sich in völliger Remission zu befinden scheint. Im Gegensatz dazu ist es jetzt nicht ungewöhnlich, dass ein fortgeschrittener solider Tumor nach dem Absetzen der Checkpoint-Inhibitoren in Remission bleibt. Wann diese Medikamente sicher abgesetzt werden können, ist jedoch ungewiss. (Andere Arten von Behandlungen für metastasierende solide Tumoren werden normalerweise fortgesetzt, bis ein Tumor fortschreitet.)

Dissoziierte Antworten

Eine weitere Art der Reaktion, die bei Immuntherapeutika beobachtet wird (jedoch viel seltener bei anderen Behandlungen), ist das Phänomen dissoziierter Reaktionen. Dies bedeutet, dass einige Bereiche eines Tumors (oder Metastasen) mit der Behandlung an Größe verlieren können, während andere Bereiche weiter wachsen können. Dies war für viele Menschen verwirrend, da manchmal lokale Behandlungen (wie Bestrahlung) verwendet werden, um diejenigen Bereiche zu kontrollieren, die weiter wachsen, während das Immuntherapeutikum fortgesetzt wird.

Krebsarten und -behandlungen sowie dauerhafte Reaktionen

Dauerhafte Reaktionen auf die Behandlung von metastasierten soliden Tumoren sind nicht nur bei Immuntherapeutika zu beobachten (sie werden selten bei Chemotherapeutika usw. beobachtet), sondern treten bei diesen Medikamenten viel häufiger auf. Beispielsweise ergab eine Studie aus dem Jahr 2019, in der Menschen mit Lungenkrebs untersucht wurden, dass dauerhafte Reaktionen bei Menschen, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, häufiger auftraten, aber auch bei Menschen, die mit einigen anderen Wirkstoffklassen behandelt wurden (z. B. Chemotherapeutika, gezielte Therapien).

Es ist wichtig zu beachten, dass Checkpoint-Inhibitoren nur eine Art der Immuntherapie sind, eine Klasse von Behandlungen, die auch onkolytische Viren, CAR-T-Zelltherapie und vieles mehr umfasst.

Da es derzeit so viele verschiedene Krebsmedikamente gibt, ist es hilfreich, die Medikamente aufzulisten, die als Checkpoint-Inhibitoren gelten. Diese sind in drei verschiedene Kategorien unterteilt.

PD-1-Inhibitoren (programmiertes Zelltodprotein 1)

• Opdivo (Nivolumab)
• Keytruda (Pembrolizumab)
• Libtayo (Cemiplimab)

PD-L1-Inhibitoren (programmierter Todesligand 1)

• Tecentriq (Atezolizumab)
• Bavencio (Avelumab)
• Imfinzi (Durvalumab)

CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4)

• Yervoy (Ipilimumab)

Krebsarten und dauerhafte Reaktionen

Bei einer Reihe verschiedener Arten von metastasierendem Krebs wurden nun dauerhafte Reaktionen auf die Immuntherapie beobachtet, darunter:

• Melanom
• Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
• Nierenkrebs (Nierenzellkarzinom)
• Kopf- und Halskrebs
• Blasenkrebs
• Hodgkin-Lymphom
• Merkelzellkarzinom
• Dreifach negativer Brustkrebs
• Gliom
• Refraktärer Gebärmutterhalskrebs
• Darmkrebs (mit Mikrosatelliteninstabilität)
• Gastroösophagealer Krebs

Prädiktoren einer dauerhaften Reaktion

Da das Erreichen einer dauerhaften Reaktion das ist, was wir derzeit einer "Heilung" für die meisten fortgeschrittenen Krebsarten am nächsten kommen, haben Forscher nach Wegen gesucht, um festzustellen, wer bei Behandlung mit Immuntherapie wahrscheinlich eine dauerhafte Reaktion hat. Leider gibt es keinen einzigen Test oder eine Reihe von Faktoren, die zuverlässig vorhersagen können, wer auf diese Medikamente anspricht oder dauerhaft anspricht. Es gibt jedoch einige Faktoren, die darauf hindeuten, dass diese Medikamente wirksamer sind.

Mutationsbelastung

Der Begriff "Mutationslast" bezieht sich auf die Anzahl der Mutationen bei einem Krebs. Die meisten Krebsarten weisen keine einzige Mutation auf, sondern können stattdessen bis zu Hunderte von Mutationen aufweisen, die im Verlauf einer Krebserkrankung einer Zelle oder während des anschließenden schnellen Wachstums der Zelle auftreten.

Eine höhere Mutationslast ist mit einer Reaktion auf Immuntherapeutika verbunden, es gibt jedoch große Unterschiede. Einige Tumoren mit einer geringen Mutationslast sprechen möglicherweise gut an, während andere mit einer hohen Mutationslast möglicherweise überhaupt nicht ansprechen. Es ist sinnvoll, dass eine hohe Mutationslast mit einer Reaktion (und dem Potenzial für eine dauerhafte Reaktion) korreliert. Theoretisch sollten mehr Mutationen in einem Tumor dazu führen, dass er "weniger wie sich selbst" erscheint und daher vom Immunsystem leichter "gesehen" werden kann.

Bei Lungenkrebs ist die Belastung durch Tumormutationen bei Menschen, die geraucht haben, tendenziell viel höher als bei Rauchern, und tatsächlich waren dauerhafte Reaktionen auf Opdivo (definiert als lebendig fünf Jahre nach Beginn von Opdivo bei metastasierendem Lungenkrebs) bei Menschen viel häufiger aktuelle oder ehemalige Raucher (88%) als nie Raucher (6%).

PD-L1-Expression

Die PD-L1-Expression wird bei einigen Krebsarten eines Tumors gemessen, um vorherzusagen, ob eine Immuntherapie wirksam sein wird. Menschen mit Tumoren, die PD-L1 in 1% oder mehr der Tumorzellen exprimierten, zeigten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine dauerhafte Reaktion (70%) als Menschen mit einer PD-L1-Expression von weniger als 1%.

Obwohl die PD-L1-Expression mit der Reaktion korreliert, haben einige Menschen mit sehr geringer PD-L1-Expression bemerkenswert gut auf diese Medikamente reagiert, und die Wahl, wer aufgrund der PD-L1-Expression behandelt werden soll, würde einige Menschen ausschließen, die möglicherweise eine hervorragende Reaktion haben (das würde der Fall sein) wahrscheinlich mit keiner anderen derzeit verfügbaren Behandlung unmöglich sein).

Ansprechen vs. Fortschreiten bei Immuntherapeutika

Es ist nicht überraschend, dass Menschen, die auf Immuntherapeutika ansprechen (ihr Tumor beginnt zu schrumpfen oder vollständig zu schrumpfen), eher eine dauerhafte Reaktion haben. Menschen, die zumindest teilweise auf diese Medikamente angesprochen hatten (ein Tumor nahm um 30% oder mehr ab), reagierten viel häufiger dauerhaft (75%) als Menschen, deren Tumoren bei Behandlung mit diesen Medikamenten fortschritten (12%). .

Wenn die Behandlung zu einer vollständigen Remission führt, ist die Wahrscheinlichkeit einer dauerhaften Reaktion zumindest bei Melanomen recht hoch. Eine Studie mit Menschen mit metastasiertem Melanom, die mit Yervoy behandelt wurden, ergab, dass 96% der Menschen, die nach einem Jahr eine vollständige Stoffwechselreaktion hatten (keine Hinweise auf Krebs bei einer Positronenemissionstomographie [PET]), nach der Behandlung weiterhin krebsfrei blieben Medikament wurde abgesetzt.

Unter dem Mikroskop sprechen Krebserkrankungen mit einer größeren Anzahl von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten viel häufiger auf eine Immuntherapie an (Checkpoint-Inhibitoren).

Ein Wort von Verywell

Die Diagnose Krebs ist wie das Erlernen einer neuen Sprache, und bei der Immuntherapie ist ein Großteil davon eine Sprache, von der Onkologen und Forscher vor einem Jahrzehnt noch nichts gehört hatten. Wenn Sie mehr über Ihren Krebs, Ihre Behandlungen und die Wirkungsweise dieser Therapien erfahren, fühlen Sie sich möglicherweise nicht nur besser unter Kontrolle über Ihre Reise, sondern haben manchmal auch die Ergebnisse verbessert.

Wir haben eine Zeit erreicht, in der Krebsbehandlungen so schnell voranschreiten, dass Menschen, die mit Krebs leben, häufig besser mit den Behandlungen und klinischen Studien vertraut sind, die für ihre spezifische Art und Subart von Krebs verfügbar sind, als Community-Onkologen, die alle Arten von Krebs behandeln. Stellen Sie unbedingt Fragen und ziehen Sie in Betracht, eine zweite Meinung bei einem auf Ihre Krebsart spezialisierten Arzt einzuholen. Die Tatsache, dass Sie etwas über dauerhafte Reaktionen lernen, zeigt an, dass Sie bereits etwas tun, das sowohl die emotionalen als auch die physischen Umwälzungen von Krebs lindern kann. dein eigener Anwalt sein.