Was ist ein Retrovirus?

Das humane Immundefizienzvirus (HIV) ist ein Retrovirus, dessen Gene mit Ribonukleinsäure (RNA) anstelle von Desoxyribonukleinsäure (DNA) kodiert werden.

Ein Retrovirus unterscheidet sich von einem herkömmlichen Virus dadurch, dass es infiziert, repliziert und Krankheiten verursacht.

HIV ist eines von nur zwei humanen Retroviren seiner Klasse, von denen das andere das humane T-lymphotrope Virus (HTLV) ist.

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Was ist ein Retrovirus?

HIV und HTLV werden als RNA-Viren der Gruppe IV der Familie klassifiziertRetroviridae.Sie arbeiten, indem sie ihr genetisches Material in eine Zelle einfügen und dann ihre genetische Struktur und Funktion ändern, um sich selbst zu replizieren.

HIV wird weiter als Lentivirus klassifiziert, eine Art Retrovirus, das an ein spezifisches Protein namens CD4 bindet.

RetroviridaeViren könneninfizieren Säugetiere (einschließlich Menschen) und Vögel und sind dafür bekannt, dass sie sowohl Immundefizienzstörungen als auch Tumore verursachen.

Ihr charakteristisches Merkmal ist ein Enzym, das als reverse Transkriptase bezeichnet wird und RNA in DNA transkribiert.

In den meisten Fällen wandeln Zellen DNA in RNA um, so dass sie in verschiedene Proteine ​​umgewandelt werden kann. Bei Retroviren geschieht dieser Prozess jedoch umgekehrt (daher der "Retro" -Teil), bei dem die virale RNA in DNA umgewandelt wird.

Wie HIV infiziert

HIV unterscheidet sich von HTLV dadurch, dass es sich bei letzterem um ein Deltaretrovirus handelt. Während beide durch reverse Transkription gekennzeichnet sind, replizieren sich Lentiviren aggressiv, während Deltaretroviren nach Feststellung einer Infektion nur eine minimale aktive Replikation aufweisen.

Damit HIV andere Zellen im Körper infizieren kann, durchläuft es einen siebenstufigen Lebenszyklus (oder Replikationszyklus), der dazu führt, dass aus einer Wirtszelle eine HIV-erzeugende Fabrik wird. Folgendes passiert:

1. Bindung: Nach dem Auffinden und Angreifen einer CD4-Zelle bindet sich HIV an Moleküle auf der Oberfläche der CD4-Zelle.
2. Fusion: Sobald die Zellen miteinander verbunden sind, verschmilzt die HIV-Virushülle mit der CD4-Zellmembran, sodass HIV in die CD4-Zelle eindringen kann.
3. Reverse Transkription: Nachdem HIV in eine CD4-Zelle gelangt ist, setzt es ein Reverse Transkriptase-Enzym frei und verwendet es, um seine RNA in DNA umzuwandeln.
4. Integration: Die reverse Transkription gibt dem HIV die Möglichkeit, in den Zellkern der CD4-Zelle einzudringen, wo es im Inneren ein weiteres Enzym namens Integrase freisetzt, mit dem es seine virale DNA in die DNA der Wirtszelle einfügt.
5. Replikation: Nachdem das HIV in die DNA der Wirts-CD4-Zelle integriert ist, nutzt es die bereits in der CD4-Zelle vorhandene Maschinerie, um lange Proteinketten zu erzeugen, die die Bausteine ​​für mehr HIV sind.
6. Zusammenbau: Jetzt bewegen sich die neuen HIV-RNA- und HIV-Proteine, die von der Wirts-CD4-Zelle hergestellt werden, an die Oberfläche der Zelle und bilden unreifes (nicht infektiöses) HIV.
7. Knospen: Dieses unreife HIV, das keine andere CD4-Zelle infizieren kann, dringt dann aus der CD4-Wirtszelle heraus. Dort setzt es ein weiteres HIV-Enzym namens Protease frei, das die langen Proteinketten im unreifen Virus aufbricht. Auf diese Weise entsteht das reife - und jetzt infektiöse - Virus, das nun bereit ist, andere CD4-Zellen zu infizieren.

Ziele für die Therapie

Durch das Verständnis der oben beschriebenen Replikationsmechanismen können Wissenschaftler bestimmte Phasen des HIV-Lebenszyklus gezielt steuern und blockieren.

Durch die Störung der Replikationsfähigkeit kann die Viruspopulation auf nicht nachweisbare Werte unterdrückt werden, was das Ziel von antiretroviralen HIV-Medikamenten ist.

Derzeit gibt es neun verschiedene Klassen antiretroviraler Medikamente zur Behandlung von HIV, die nach dem Stadium des Lebenszyklus gruppiert sind, den sie blockieren:

Eintritts- / Bindungsinhibitor

Was sie tun: Binden Sie an ein Protein auf der äußeren Oberfläche von HIV und verhindern Sie so, dass HIV in CD4-Zellen eindringt.

Medikament (e) in dieser Klasse: Fostemsavir

Inhibitor nach Anheftung

Was sie tun: Blockieren Sie CD4-Rezeptoren auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen, die HIV benötigt, um in die Zellen einzudringen.

Medikament (e) in dieser Klasse: Ibalizumab-uiyk

Fusionsinhibitor

Was sie tun: Blockieren Sie den Eintritt von HIV in die CD4-Zellen des Immunsystems.

Medikament (e) in dieser Klasse: Enfuvirtid

CCR5-Antagonisten

Was sie tun: Blockieren Sie CCR5-Corezeptoren auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen, die HIV benötigt, um in die Zellen einzudringen.

Medikament (e) in dieser Klasse: Maraviroc

Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Was sie tun: Blockieren Sie die reverse Transkriptase, ein Enzym, das HIV benötigt, um Kopien von sich selbst zu erstellen.

Arzneimittel dieser Klasse: Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat, Zidovudin

Nicht-Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Was sie tun: Binden Sie an die reverse Transkriptase und verändern Sie sie später. Ein Enzym, das HIV benötigt, muss Kopien von sich selbst erstellen.

Arzneimittel dieser Klasse: Doravirin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rilpivirin

Proteaseinhibitoren (PIs)

Was sie tun: Blockieren Sie die HIV-Protease, ein Enzym, das HIV benötigt, um Kopien von sich selbst zu erstellen.

Arzneimittel in dieser Klasse: Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir

Integrase Strang Transfer Inhibitor (INSTIs)

Was sie tun: Blockieren Sie die HIV-Integrase, ein Enzym, das HIV benötigt, um Kopien von sich selbst zu erstellen.

Arzneimittel dieser Klasse: Cabotegravir, Dolutegravir, Raltegravir

Pharmakokinetische Enhancer ("Booster")

Was sie tun: Wird in der HIV-Behandlung verwendet, um die Wirksamkeit eines in einem HIV-Regime enthaltenen HIV-Arzneimittels zu erhöhen.

Medikament (e) in dieser Klasse: Cobicistat

Warum gibt es nicht ein antiretrovirales Medikament, das alles kann?

Aufgrund der hohen genetischen Variabilität bei HIV ist eine antiretrovirale Kombinationstherapie erforderlich, um verschiedene Stadien des Lebenszyklus zu blockieren und eine dauerhafte Unterdrückung sicherzustellen. Bisher ist kein einziges antiretrovirales Medikament dazu in der Lage.

Herausforderungen und Ziele

Lentiviren replizieren aggressiv - mit einer Verdopplungszeit von 0,65 Tagen während einer akuten Infektion -, aber dieser Replikationsprozess ist fehleranfällig. Dies führt zu einer hohen Mutationsrate, bei der sich innerhalb eines Tages mehrere HIV-Varianten bei einer Person entwickeln können.

Viele dieser Varianten sind nicht lebensfähig und können nicht überleben. Andere sind lebensfähig und stellen die Behandlung und die Entwicklung von Impfstoffen vor Herausforderungen.

Arzneimittelresistenz

Eine bedeutende Herausforderung für eine wirksame Behandlung von HIV ist die Fähigkeit des Virus, zu mutieren und sich zu vermehren, während eine Person antiretrovirale Medikamente einnimmt.

Dies wird als HIV-Arzneimittelresistenz (HIVDR) bezeichnet und kann die Wirksamkeit der derzeitigen therapeutischen Optionen und das Ziel der Verringerung der HIV-Inzidenz, Mortalität und Morbidität beeinträchtigen.

Wildtyp-HIV

Eine HIV-Arzneimittelresistenz kann sich als Ergebnis eines sogenannten "Wildtyp" -HV entwickeln, das die vorherrschende Variante innerhalb des unbehandelten Viruspools darstellt, da es überleben kann, wenn andere Varianten dies nicht können.

Die Viruspopulation kann sich erst verändern, wenn eine Person mit der Einnahme antiretroviraler Medikamente beginnt.

Da sich unbehandeltes HIV so schnell repliziert und häufig Mutationen enthält, kann sich möglicherweise eine Mutation bilden, die Wirtszellen infizieren und überleben kann - selbst wenn die Person antiretrovirale Medikamente einnimmt.

Es ist auch möglich, dass die arzneimittelresistente Mutation zur dominanten Variante wird und sich vermehrt. Zusätzlich kann sich eine Resistenz aufgrund einer schlechten Therapietreue entwickeln, was zu einer Mehrfachresistenz des Arzneimittels und einem Versagen der Behandlung führt.

Wenn Menschen neu mit HIV infiziert werden, erben sie manchmal einen resistenten Stamm des Virus von der Person, die sie infiziert hat - etwas, das als übertragene Resistenz bezeichnet wird. Es ist sogar möglich, dass jemand, der neu infiziert ist, eine tiefe Resistenz gegen mehrere Klassen von HIV-Medikamenten gegen mehrere Medikamente erbt.

Neuere HIV-Behandlungen bieten mehr Schutz vor Mutationen

Während einige ältere HIV-Medikamente wie Viramune (Nevirapin) und Sustiva (Efavirenz) mit nur einer einzigen Mutation eine HIV-Resistenz entwickeln können, erfordern neuere Medikamente zahlreiche Mutationen, bevor ein Versagen auftritt.

Impfstoffentwicklung

Eines der wichtigsten Hindernisse für die Entwicklung eines weithin wirksamen HIV-Impfstoffs ist die genetische Vielfalt und Variabilität des Virus selbst. Anstatt sich auf einen einzelnen HIV-Stamm konzentrieren zu können, müssen Forscher berücksichtigen, dass er sich so schnell repliziert.

HIV-Replikationszyklus

Der Replikationszyklus von HIV dauert etwas mehr als 24 Stunden.

Der Replikationsprozess ist zwar schnell, aber nicht der genaueste. Jedes Mal werden viele mutierte Kopien erstellt, die sich dann zu neuen Stämmen zusammenschließen, wenn das Virus zwischen verschiedenen Personen übertragen wird.

Zum Beispiel gibt es in HIV-1 (einem einzelnen HIV-Stamm) 13 verschiedene Subtypen und Sub-Subtypen, die geografisch verknüpft sind, mit einer Variation von 15% bis 20% innerhalb der Subtypen und einer Variation von bis zu 35% zwischen den Subtypen.

Dies ist nicht nur eine Herausforderung bei der Herstellung eines Impfstoffs, sondern auch, weil einige der mutierten Stämme gegen ART resistent sind, was bedeutet, dass einige Menschen aggressivere Mutationen des Virus haben.

Eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung eines Impfstoffs sind sogenannte latente Reservoire, die im frühesten Stadium der HIV-Infektion eingerichtet werden und das Virus effektiv vor der Immunerkennung sowie den Auswirkungen von ART „verbergen“ können.

Dies bedeutet, dass eine latent infizierte Zelle reaktiviert werden kann, wenn die Behandlung jemals abgebrochen wird, wodurch die Zelle wieder anfängt, HIV zu produzieren.

Während ART die HIV-Spiegel unterdrücken kann, kann es latente HIV-Reservoire nicht beseitigen - was bedeutet, dass ART die HIV-Infektion nicht heilen kann.

Herausforderungen latenter HIV-Reservoire

Solange die Wissenschaftler nicht in der Lage sind, latente HIV-Reservoire zu „beseitigen“, ist es unwahrscheinlich, dass ein Impfstoff oder ein therapeutischer Ansatz das Virus vollständig ausrotten wird.

Es gibt auch die Herausforderung der Immunschwäche, die mit einer langfristigen HIV-Infektion einhergeht. Dies ist der allmähliche Verlust der Fähigkeit des Immunsystems, das Virus zu erkennen und eine angemessene Reaktion auszulösen.

Jede Art von HIV-Impfstoff, AIDS-Heilung oder anderer Behandlung muss unter Berücksichtigung der Erschöpfung des Immunsystems entwickelt werden, um Wege zu finden, um die im Laufe der Zeit abnehmenden Fähigkeiten des Immunsystems einer Person anzugehen und auszugleichen.

Fortschritte in der HIV-Impfstoffforschung

Es gab jedoch einige Fortschritte in der Impfstoffforschung, einschließlich einer experimentellen Strategie namens "Kick-and-Kill". Es ist zu hoffen, dass die Kombination eines Latenzumkehrmittels mit einem Impfstoff (oder anderen Sterilisationsmitteln) mit einer kurativen, experimentellen Strategie erfolgreich sein kann, die als "Kick-and-Kill" (a.k.a. "Shock-and-Kill") bekannt ist.

Im Wesentlichen handelt es sich um einen zweistufigen Prozess:

1. Erstens werden Medikamente, die als Latenzumkehrmittel bezeichnet werden, verwendet, um latentes HIV zu reaktivieren, das sich in Immunzellen versteckt (der "Kick" - oder "Schock" -Teil).
2. Sobald die Immunzellen reaktiviert sind, kann das körpereigene Immunsystem - oder Anti-HIV-Medikamente - auf die reaktivierten Zellen abzielen und diese abtöten.

Leider sind Latenzumkehrmittel allein nicht in der Lage, die Größe der Virusreservoire zu verringern.

Darüber hinaus umfassen einige der vielversprechendsten Impfstoffmodelle bislang weitgehend neutralisierende Antikörper (bNAbs) - eine seltene Art von Antikörpern, die auf die Mehrzahl der HIV-Varianten abzielen kann.

BNAbs wurden erstmals in mehreren HIV-Elite-Controllern entdeckt - Menschen, die offenbar die Fähigkeit haben, die Virusreplikation ohne ART zu unterdrücken und keine Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit zeigen. Einige dieser spezialisierten Antikörper wie VRC01 können mehr als 95% der HIV-Varianten neutralisieren.

Derzeit versuchen Impfstoffforscher, die Produktion von bNAbs zu stimulieren.

Eine Studie von 2019 mit Affen zeigt vielversprechende Ergebnisse. Nach einem einzigen Schuss eines HIV-Impfstoffs entwickelten sechs der zwölf Affen in der Studie Antikörper, die die Infektion signifikant verzögerten und - in zwei Fällen - sogar verhinderten.

Dieser Ansatz befindet sich noch im Anfangsstadium menschlicher Versuche. Im März 2020 wurde jedoch bekannt gegeben, dass Wissenschaftler erstmals einen Impfstoff entwickeln konnten, der menschliche Zellen zur Erzeugung von bNAbs veranlasste.

Dies ist eine bemerkenswerte Entwicklung nach Jahren früherer Studien, die bis zu diesem Zeitpunkt durch das Fehlen einer robusten oder spezifischen bNAb-Reaktion behindert wurden.

HIV-Vektoren in der Gentherapie

Inaktiviertes HIV wird derzeit als potenzielles Abgabesystem zur Behandlung anderer Krankheiten untersucht - einschließlich:

• Leukämie
• Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)
• Metachromatische Leukodystrophie

Durch die Umwandlung von HIV in einen nichtinfektiösen „Vektor“ glauben Wissenschaftler, dass sie das Virus verwenden können, um den Zellen, die HIV bevorzugt infiziert, eine genetische Kodierung zu liefern.

Ein Wort von Verywell

Durch ein besseres Verständnis der Wirkungsweise von Retroviren konnten Wissenschaftler neue Medikamente entwickeln.

Obwohl es jetzt Behandlungsmöglichkeiten gibt, die es bisher nicht gab, besteht die beste Chance einer Person, ein langes, gesundes Leben mit HIV zu führen, darin, dass sie durch regelmäßige Tests so früh wie möglich diagnostiziert wird.

Eine frühzeitige Diagnose bedeutet einen früheren Zugang zur Behandlung - ganz zu schweigen von der Verringerung der HIV-assoziierten Krankheit und der Erhöhung der Lebenserwartung.