Eine Untersuchung der Cholesterinhypothese

Die meisten Kardiologen und Lipidexperten haben sich lange Zeit der "Cholesterinhypothese" angeschlossen. Die Cholesterinhypothese, einfach ausgedrückt, ist, dass ein erhöhter LDL-Cholesterinspiegel im Blut eine direkte Ursache für Atherosklerose ist. Daher ist es ein wichtiger Schritt, Maßnahmen zur Senkung unseres LDL-Cholesterinspiegels zu ergreifen, um das Risiko einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung zu senken.

Seit Jahrzehnten fordern uns Experten auf, unsere Ernährung so zu ändern, dass unser Cholesterinspiegel gesenkt wird, und Pharmaunternehmen haben mehrere Milliarden Dollar für die Entwicklung von Medikamenten zur Senkung des Cholesterinspiegels ausgegeben. Die Cholesterinhypothese hat sich nicht nur bei Ärzten und dem medizinisch-industriellen Komplex, sondern auch bei der Gesamtbevölkerung festgesetzt.

Es mag daher überraschen zu hören, dass viele Lipidexperten und Kardiologen jetzt in Frage stellen, ob die Cholesterinhypothese doch wahr ist. Während die Debatte unter Fachleuten über die Cholesterinhypothese größtenteils hinter den Kulissen und nicht im öffentlichen Raum stattgefunden hat, mindert dies nicht die Kraft und Leidenschaft des Arguments. Trotz der öffentlichen Äußerungen einiger prominenter Experten ist die Cholesterinhypothese eindeutig keine "festgelegte Wissenschaft".

Die Cholesterinhypothese

Die Cholesterinhypothese basiert auf zwei wichtigen Beobachtungen. Erstens haben Pathologen vor langer Zeit gezeigt, dass Cholesterinablagerungen ein Hauptbestandteil von atherosklerotischen Plaques sind. Zweitens zeigten epidemiologische Studien - insbesondere die Framingham-Herzstudie -, dass Menschen mit hohem Cholesterinspiegel im Blut ein signifikant höheres Risiko für nachfolgende Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben.

In den neunziger Jahren zeigten randomisierte klinische Studien, dass ausgewählte Gruppen von Menschen mit erhöhten Cholesterinspiegeln verbesserte klinische Ergebnisse erzielten, wenn ihre LDL-Cholesterinspiegel mit Statin-Medikamenten gesenkt wurden. Für viele Experten haben diese Studien die Cholesterinhypothese ein für alle Mal bewiesen.

Neue Fragen zur Cholesterinhypothese

In den vergangenen Jahren wurde jedoch die Cholesterinhypothese ernsthaft in Frage gestellt. Während mehrere randomisierte klinische Studien mit Statin-Medikamenten die Cholesterin-Hypothese weiterhin stark unterstützen, haben zahlreiche andere Studien zur Senkung des Cholesterinspiegels, in denen andere Medikamente als die Statine zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet wurden, keinen klinischen Nutzen gezeigt.

Das Problem ist, dass, wenn die Cholesterinhypothese tatsächlich wahr wäre, es keine Rolle spielen sollte, welches Medikament zur Senkung des Cholesterins verwendet wird; Jede Methode zur Senkung des Cholesterinspiegels sollte die klinischen Ergebnisse verbessern.

Aber das wurde nicht gesehen. Studien, in denen die LDL-Cholesterinspiegel mit Niacin, Ezetimib, Gallensäure-Sequestriermitteln, Fibraten, CETP-Inhibitoren, Hormonersatztherapie bei Frauen nach der Menopause und fettarmen Diäten wesentlich und signifikant gesenkt wurden, haben im Allgemeinennicht konnten verbesserte kardiovaskuläre Ergebnisse zeigen. In einigen dieser Studien wurde trotz verbesserter Cholesterinspiegel ein wesentlich schlechteres kardiovaskuläres Ergebnis bei der Behandlung beobachtet.

Als allgemeine Zusammenfassung der bisher durchgeführten Studien zur Senkung des Cholesterinspiegels kann man mit Recht sagen, dass die Senkung des Cholesterinspiegels mit Statinen die kardiovaskulären Ergebnisse zu verbessern scheint, die Senkung mit anderen Interventionen jedoch nicht. Dieses Ergebnis deutet stark darauf hin, dass die Vorteile einer Cholesterinsenkung bei der Statintherapie spezifisch für die Statine selbst sind und nicht vollständig durch eine einfache Senkung des LDL-Cholesterins erklärt werden können. Aus diesem Grund ist die Cholesterinhypothese, zumindest in ihrer klassischen Form, jetzt in ernsthaften Zweifeln.

Die wachsenden Zweifel an der Cholesterinhypothese wurden 2013 mit der Veröffentlichung neuer Richtlinien zur Behandlung von Cholesterin sehr öffentlich. In einem großen Verstoß gegen frühere Cholesterinrichtlinien gab die Version 2013 die Empfehlung auf, das LDL-Cholesterin auf bestimmte Zielwerte zu senken. Stattdessen konzentrierten sich die Richtlinien lediglich auf die Entscheidung, welche Personen mit Statinen behandelt werden sollten. Tatsächlich empfehlen diese Richtlinien für die meisten Patienten im Allgemeinen, keine Nicht-Statin-Medikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels zu verwenden. Zumindest stillschweigend gaben diese Richtlinien die klassische Cholesterinhypothese auf und sorgten damit für enorme Kontroversen innerhalb der kardiologischen Gemeinschaft.

Der Fall, die Cholesterinhypothese vollständig aufzugeben

Der Fall für die Erklärung der Cholesterinhypothese lautet wie folgt: Wenn ein hoher LDL-Cholesterinspiegel tatsächlich eine direkte Ursache für Atherosklerose war, sollte eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels durch eine beliebige Methode die kardiovaskulären Ergebnisse verbessern.Nach zahlreichen klinischen Studien zur Senkung des Cholesterinspiegels mit vielen verschiedenen cholesterinsenkenden Mitteln ist dieses erwartete Ergebnis jedoch nicht das, was bisher gesehen wurde. Die Cholesterinhypothese muss also falsch sein.

Statine stellen einen Sonderfall dar, wenn es um eine cholesterinsenkende Therapie geht. Statine haben neben der Senkung des Cholesterinspiegels viele Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, und diese anderen Effekte (die zusammengenommen die Stabilisierung atherosklerotischer Plaques ausmachen) könnten viel, wenn nicht den größten Teil ihres tatsächlichen klinischen Nutzens erklären. Medikamente, die den Cholesterinspiegel senken, ohne diese anderen, Plaque-stabilisierenden Eigenschaften zu haben, scheinen nicht zu dieser Art von Nutzen zu führen. Es ist daher vernünftig zu postulieren, dass Statine das kardiovaskuläre Risiko nicht wirklich verbessern, indem sie den Cholesterinspiegel senken, sondern dies möglicherweise mithilfe dieser anderen, nicht cholesterinhaltigen Effekte tun.

Viele Ärzte und eine ganze Reihe von Cholesterinexperten scheinen bereit zu sein, diese Denkweise zu akzeptieren und die Cholesterinhypothese ganz aufzugeben.

Das Argument für eine bloße Überarbeitung der Cholesterinhypothese

Andere Experten - wahrscheinlich die Mehrheit - sind immer noch nicht der Meinung, dass der Cholesterinspiegel nicht so wichtig ist. Sie vertreten diese Ansicht aufgrund der einfachen Tatsache, dass Cholesterin eine Rolle spielt, egal wie Sie es schneiden, wenn es um atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen geht.

Atherosklerotische Plaques werden einfach mit Cholesterin beladen. Wir haben auch starke Beweise dafür, dass das Cholesterin, das in die Plaques gelangt, dort von LDL-Partikeln abgegeben wird. Darüber hinaus gibt es zumindest einige Hinweise darauf, dass Sie, wenn Sie das LDL-Cholesterin im Blut auf sehr niedrige Werte senken, sogar beginnen können, den atherosklerotischen Prozess umzukehren - und Plaques schrumpfen lassen. Angesichts dieser Beweise scheint es sehr verfrüht zu sein, zu behaupten, dass der Cholesterinspiegel keine Rolle spielt.

Während die ursprüngliche Cholesterinhypothese ziemlich eindeutig überarbeitet werden muss, ist dies die Natur der Hypothesen. Eine Hypothese ist nichts anderes als ein Arbeitsmodell. Wenn Sie mehr erfahren, ändern Sie das Modell. Aus diesem Grund ist es an der Zeit, die Cholesterinhypothese zu überarbeiten und nicht aufzugeben.

Überarbeitet zu Was?

Es scheint sicher, dass Cholesterin bei der Bildung von atherosklerotischen Plaques wichtig ist. Es scheint auch klar zu sein, dass ein erhöhter LDL-Cholesterinspiegel im Blut zwar stark mit dem Risiko für Arteriosklerose korreliert, die Geschichte jedoch mehr beinhaltet als nur Blutspiegel.

Warum entwickeln manche Menschen mit hohem LDL-Cholesterinspiegel nie eine signifikante Atherosklerose? Warum haben manche Menschen mit „normalen“ LDL-Cholesterinspiegeln weit verbreitete cholesteringefüllte atherosklerotische Plaques? Warum verbessert eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels mit einem Medikament die Ergebnisse, während eine Senkung des LDL-Spiegels mit einem anderen Medikament dies nicht tut?

Es ist jetzt ziemlich offensichtlich, dass nicht nur der Cholesterinblutspiegel allein wichtig ist - es ist auch die Art und das Verhalten der Lipoproteinpartikel, die das Cholesterin tragen. Insbesondere ist es, wie und wann verschiedene Lipoproteinpartikel mit dem Endothel der Blutgefäße interagieren, um die Plaquebildung zu fördern (oder zu verzögern). Zum Beispiel wissen wir jetzt, dass LDL-Cholesterinpartikel in verschiedenen "Geschmacksrichtungen" vorliegen. Einige sind kleine, dichte Partikel und einige sind große, "flauschige" Partikel, wobei die ersteren viel wahrscheinlicher Atherosklerose hervorrufen als die letzteren. Darüber hinaus sind oxidierte LDL-Partikel für die kardiovaskuläre Gesundheit relativ toxisch und verschlimmern die Arteriosklerose weitaus häufiger. Das Make-up und das "Verhalten" unserer LDL-Partikel scheinen von unserem Aktivitätsniveau, der Art der Ernährung, unseren Hormonspiegeln, den verschriebenen Medikamenten und wahrscheinlich anderen Faktoren, die noch nicht definiert wurden, beeinflusst zu werden.

Wissenschaftler lernen schnell viel mehr über die verschiedenen Lipoproteinpartikel und darüber, wie sie sich auf unterschiedliche Weise und unter verschiedenen Umständen verhalten.

Irgendwann werden wir wahrscheinlich eine neue, überarbeitete Cholesterinhypothese haben, die unser neues Wissen über das Verhalten von LDL, HDL und anderen Lipoproteinen berücksichtigt - Verhaltensweisen, die bestimmen, wann und wie viel Cholesterin in Plaques enthalten ist . Und eine solche überarbeitete Hypothese (um nützlich zu sein) wird neue Wege vorschlagen, um das Verhalten dieser Lipoproteine ​​zu ändern, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren.

Was ist mit den PCSK9-Inhibitoren?

Einige Experten haben behauptet, dass die jetzt mit den PCSK9-Inhibitoren berichteten klinischen Ergebnisse die Cholesterinhypothese gerettet haben und insbesondere, dass angesichts dieser Ergebnisse keinerlei Überarbeitung der Cholesterinhypothese erforderlich ist.

Diese Studien zeigten in der Tat, dass bei Zugabe eines PCSK9-Inhibitors zur maximalen Statintherapie typischerweise extrem niedrige LDL-Cholesterinspiegel erreicht wurden und mit diesen niedrigen Cholesterinspiegeln eine signifikante Verbesserung der klinischen Ergebnisse beobachtet wurde.

Dieses Ergebnis bedeutet jedoch nicht, dass die klassische Cholesterinhypothese dadurch wiederhergestellt wird. Immerhin erhielten die in diesen Studien untersuchten Personen immer noch eine hochdosierte Statintherapie und erhielten daher alle "zusätzlichen" plaquestabilisierenden Vorteile, die Statinmedikamente bieten. Ihr klinisches Ansprechen war also nicht auf eine "reine" Cholesterinsenkung zurückzuführen. Darüber hinaus negieren die günstigen Ergebnisse, die mit PCSK9-Arzneimitteln + Statinen erzielt wurden, nicht die Tatsache, dass eine Cholesterinsenkung mit anderen Arzneimitteln und anderen Methoden im Allgemeinen keinen Nutzen gezeigt hat.

Trotz der jetzt mit PCSK9-Inhibitoren beobachteten Ergebnisse erklärt die Cholesterinhypothese nicht ausreichend, was in klinischen Studien beobachtet wurde.

Endeffekt

Es scheint klar zu sein, dass die klassische Cholesterinhypothese - je niedriger Ihr Cholesterinspiegel ist, desto geringer Ihr Risiko - zu einfach ist, um entweder die Bandbreite der Ergebnisse zu erklären, die wir bei den Studien zur Senkung des Cholesterinspiegels gesehen haben, oder die optimalen Methoden zur Senkung unseres Cholesterinspiegels kardiovaskuläres Risiko.

In der Zwischenzeit befinden sich die Experten an einem unbequemen Ort, an dem die Hypothese, die sie uns seit Jahrzehnten auferlegt haben, eindeutig überholt ist - aber sie sind noch nicht bereit, einen Ersatz zu finden.

Vor diesem Hintergrund ist es wichtig, dass Sie sich daran erinnern, dass Änderungen des Lebensstils und Medikamente zur Behandlung von Herzkrankheiten, einschließlich lipidsenkender Medikamente, nachweisliche Vorteile haben. Unterbrechen Sie niemals eine Behandlung, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.