Aromatasehemmer zur Verhinderung des Wiederauftretens von Brustkrebs

Aromatasehemmer sind eine Wirkstoffklasse, die zur Verhinderung eines erneuten Auftretens von Krebs bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs eingesetzt wird. Diese Medikamente werden auch für Frauen vor der Menopause in Kombination mit einer Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke und für Männer mit Brustkrebs verschrieben, die kein Tamoxifen einnehmen können.

Sie wirken, indem sie den Östrogenspiegel im Körper senken, sodass weniger Hormon zur Verfügung steht, um das Wachstum hormonsensitiver Krebszellen zu stimulieren. Die Food and Drug Administration (FDA) hat drei Aromatasehemmer zugelassen:

• Aromasin (Exemestan)
• Arimidex (Anastrozol)
• Femara (Letrozol)

ZumFrauenBei Brustkrebs gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Aromatasehemmer wirksamer sind als Tamoxifen, das Medikament, das traditionell zur Verhinderung eines erneuten Auftretens von Brustkrebs eingesetzt wird. Darüber hinaus deutet die klinische Forschung auf einen Tag hin, an dem Aromatasehemmer zur Vorbeugung von Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause eingesetzt werden können, bei denen ein erhöhtes Krankheitsrisiko besteht.

Trotz dieser Vorteile können Aromatasehemmer erhebliche Nebenwirkungen verursachen, einschließlich eines beschleunigten Knochenverlusts, der zu Osteoporose führt.

Wie sie arbeiten

Bei Frauen ohne Wechseljahre wird Östrogen hauptsächlich in den Eierstöcken und in geringerem Maße in peripheren Geweben wie Brust, Leber, Gehirn, Haut, Knochen und Bauchspeicheldrüse produziert. Bei postmenopausalen Frauen, deren Eierstöcke nicht mehr funktionieren, ist das periphere Gewebe die vorherrschende Östrogenquelle.

Aromatasehemmer blockieren einen Prozess, der in diesen Zellen stattfindet und als Aromatisierung bezeichnet wird - die Umwandlung des männlichen Hormons Testosteron in Östron und Östradiol (die beiden primären Formen von Östrogen) über ein Enzym, das als Aromatase bekannt ist.

Aromatasehemmer wirken, indem sie an Aromatase binden und das Auftreten von Aromatisierung verhindern. Auf diese Weise kann die Östrogenproduktion bei Frauen nach der Menopause um bis zu 95% reduziert werden.

Aromatasehemmer unterscheiden sich von Tamoxifen darin, dass Tamoxifen eher an Östrogenrezeptoren auf Zellen als an Aromatase bindet. Die verschiedenen Wirkmechanismen erzielen ähnliche Ergebnisse, jedoch mit unterschiedlichen Wirksamkeitsraten.

Laut einer Studie von 2015 inDie LanzetteAromatasehemmer verhindern 30% wirksamer das Wiederauftreten von Brustkrebs und können die Sterblichkeitsrate nach fünf Jahren im Vergleich zu Tamoxifen um 15% senken.

Indikationen

Aromatasehemmer sind zugelassen, um das Risiko eines erneuten Auftretens bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs zu verringern. Sie können auch zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs verwendet werden, einschließlich Brustkrebs im Stadium 4, bei dem sich die Malignität ausgebreitet (metastasiert) hat andere Körperteile.

Für Männer mit Brustkrebs empfehlen die Richtlinien der American Society of Clinical Oncology 2020, Tamoxifen anstelle eines Aromatasehemmers zu verwenden, um das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs zu verringern. Ein Aromatasehemmer (in Kombination mit einer Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke) kann jedoch für Männer in Betracht gezogen werden, die aus irgendeinem Grund nicht in der Lage sind, Tamoxifen einzunehmen.

Bei einigen Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, kann je nach Rezidivrisiko zu einem bestimmten Zeitpunkt ein Wechsel zu einem Aromatasehemmer empfohlen werden. (Vor der Änderung bei Frauen vor der Menopause sollte eine Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke eingeleitet oder die Menopause durch eine Blutuntersuchung bei Personen unter 60 Jahren dokumentiert werden.) Ein Aromatasehemmer kann auch bei Frauen mit fortgeschrittenem Krebs empfohlen werden, der unter Tamoxifen fortschreitet.

Jeder einzelne Aromatasehemmer hat seine eigenen spezifischen Indikationen.

Arimidex ist zur Verwendung als:

• Adjuvante Therapie bei Brustkrebs im Frühstadium
• Erstbehandlung bei fortgeschrittenem Brustkrebs
• Behandlung von fortgeschrittenem Krebs, wenn er mit Tamoxifen fortschreitet

Aromasin ist zur Verwendung als:

• Adjuvante Zweitlinientherapie bei Brustkrebs im Frühstadium nach zwei- bis dreijähriger Anwendung von Tamoxifen
• Behandlung von fortgeschrittenem Krebs, wenn er mit Tamoxifen fortschreitet

Femara ist zur Verwendung als:

• Adjuvante Therapie bei Brustkrebs im Frühstadium
• Adjuvante Zweitlinientherapie bei Brustkrebs im Frühstadium nach fünfjähriger Anwendung von Tamoxifen
• Erstbehandlung bei fortgeschrittenem Brustkrebs
• Zweitlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Brustkrebs, wenn dieser mit Tamoxifen fortschreitet

Aromatasehemmer sind bei Frauen vor der Menopause nur dann wirksam, wenn sie mit einer Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke kombiniert werden, da die Hauptquelle für Östrogen vor den Wechseljahren die Eierstöcke sind (nicht die periphere Umwandlung von Androgenen in Östrogen durch Aromatase). Sie sind auch bei Östrogenrezeptor-negativen Brustkrebserkrankungen unwirksam, da das Tumorwachstum nicht durch Östrogen beeinflusst wird.

Die Behandlung mit Aromatasehemmern wird nach Abschluss der Erstbehandlung begonnen. Dies umfasst Brustkrebsoperationen und möglicherweise Chemotherapie und / oder Strahlentherapie. Vor der Behandlung müssen Gewebeproben entnommen werden, um den Hormonrezeptorstatus entweder über eine Brustbiopsie oder während einer Brustoperation zu bestimmen.

Reduzierung des späten Wiederauftretens

In den letzten Jahren haben wir erfahren, dass bei Menschen mit Östrogenrezeptor-positiven Tumoren das Risiko eines erneuten Auftretens mit der Zeit nicht abnimmt. Tatsächlich ist es wahrscheinlicher, dass ein hormonpositiver Brustkrebs im Frühstadium erneut auftrittnach dem5 Jahre als in den ersten 5 Jahren. Es wird angenommen, dass das Risiko eines erneuten Auftretens mindestens 20 Jahre nach der ursprünglichen Diagnose konstant bleibt (die gleiche Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens jedes Jahr). Glücklicherweise kann eine Hormontherapie (wie Aromatasehemmer) das Risiko verringern, obwohl eine Chemotherapie das Risiko eines späten Wiederauftretens nicht signifikant zu verringern scheint.

Dosierung

Aromatasehemmer werden in Tablettenform verabreicht und als einmal tägliche Dosis verschrieben. Arimidex und Femara können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Aromasin sollte nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da Fett in der Nahrung die Absorption des Arzneimittels unterstützt.

Nebenwirkungen

Wie bei jedem Medikament können Aromatasehemmer Nebenwirkungen und Nebenwirkungen verursachen. Einige der häufigsten sind mit der Reduktion von Östrogen im Körper verbunden, was zu Wechseljahrsbeschwerden und anderen potenziell schwerwiegenderen Komplikationen führt.

Die häufigsten kurzfristigen Nebenwirkungen, die mit allen drei Aromatasehemmern verbunden sind, umfassen:

• Hitzewallungen
• Gelenkschmerzen
• Muskelschmerzen
• Kopfschmerzen
• Nachtschweiß
• Haarverlust
• Schlaflosigkeit
• Übelkeit
• Magenverstimmung
• Durchfall
• Ermüden
• Depression
• Ödeme (Schwellung des Gewebes)

Von diesen sind anhaltende Gelenk- und Muskelschmerzen die häufig genannten Gründe für den Abbruch der Behandlung. Hitzewallungen sind die häufigste Nebenwirkung und betreffen laut einer Studie aus dem Jahr 2014 bis zu 59% der Frauen mit AromatasehemmernKrebs.

Osteoporoserisiko

Die Langzeitwirkungen von Aromatasehemmern sind wohl besorgniserregender. Im Gegensatz zu Tamoxifen neigen Aromatasehemmer dazu, die Osteopenie (Knochenschwund) bei älteren Frauen zu beschleunigen, bei denen bereits das Risiko von Knochenproblemen besteht.

Frauen mit Aromatasehemmern haben ein zwei- und vierfach erhöhtes Risiko für Knochenschwund im Vergleich zu einer vergleichbaren Gruppe von Frauen in der AllgemeinbevölkerungJournal of Bone Oncology.

Diese Verluste können zu Osteoporose führen, einem Zustand, der durch das Zusammenfallen von Wirbelsäulen, eine gebeugte Haltung, einen Höhenverlust und ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche gekennzeichnet ist.

Nach fünfjähriger Anwendung erleidet schätzungsweise jede zehnte Frau, die Aromatasehemmer erhält, eine Fraktur aufgrund einer medikamenteninduzierten Osteoporose.

Eine Behandlung mit Tamoxifen für zwei bis fünf Jahre, bevor Aromatasehemmer den Knochenverlust verlangsamen können. In ähnlicher Weise können Bisphosphonat-Medikamente wie Zometa (Zoledronsäure) helfen, Osteopenie entgegenzuwirken, obwohl sie das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers erhöhen.

Andere Komplikationen

Aromatasehemmer sind auch mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden, einschließlich Hyperlipidämie (hoher Cholesterinspiegel), Arrhythmie (abnormaler Herzrhythmus), Herzklappenprobleme und Perikarditis (Entzündung der Membranen um das Herz). Schwere oder lebensbedrohliche kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt oder Schlaganfall sind bei Frauen, die Aromatasehemmer einnehmen, nicht häufiger als bei Frauen, die dies nicht tun.

Eine Studie aus dem Jahr 2018 in derJournal of Clinical OncologyAußerdem wurde festgestellt, dass das Diabetes-Risiko bei Frauen mit Aromatasehemmern um 240% höher war als in der Allgemeinbevölkerung. Obwohl das Risiko bei Tamoxifen weitaus geringer war, bergen Aromatasehemmer nicht das Risiko für Thromboembolien (Blutgerinnsel) oder Endometriumkarzinom Tamoxifen tut.

Interaktionen

Aromatasehemmer können mit bestimmten Medikamenten interagieren. Einige Wechselwirkungen können die Konzentration des Aromatasehemmers im Blut verringern und erfordern eine Dosisanpassung, um den Effekt zu kompensieren.

Unter den häufig genannten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:

• Arimidex darf nicht zusammen mit östrogenhaltigen Medikamenten wie hormonellen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol oder Premarin (konjugiertes Östrogen) enthalten, zur Behandlung von Hitzewallungen eingenommen werden. Tamoxifen kann auch die Arimidex-Konzentrationen senken und sollte vermieden werden.
• Aromasin kann mit einer Vielzahl von Medikamenten interagieren, die dasselbe Enzym (CYP 3A4) für die Metabolisierung verwenden. Dazu gehören unter anderem bestimmte Antibiotika, Antidepressiva, Antimykotika, Antipsychotika, Herzmedikamente und HIV-Medikamente sowie St. John's Würzezusätze. Eine Dosiserhöhung von bis zu 50 Milligramm täglich kann erforderlich sein.
• Femara kann mit Tamoxifen interagieren und die Konzentration von Femara um bis zu 38% reduzieren.

Informieren Sie Ihren Onkologen über alle Medikamente, die Sie einnehmen, sei es pharmazeutisch, rezeptfrei, in der Freizeit oder traditionell, um Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu vermeiden.

Kontraindikationen

Aromatasehemmer sollten nicht bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der aktiven oder inaktiven Inhaltsstoffe des Arzneimittels angewendet werden. Trotzdem ist eine Arzneimittelallergie bei Aromatasehemmern nicht häufig und betrifft weniger als einen von 10.000 Anwendern.

Armidex, Aromasin und Femara werden als Arzneimittel der Schwangerschaftskategorie X eingestuft. Dies bedeutet, dass sie fötale Schäden verursachen können und nicht angewendet werden sollten, wenn die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht. Aus Sicherheitsgründen werden Schwangerschaftstests sieben Tage vor der Schwangerschaft empfohlen Beginn der Behandlung, wenn der Menopausenstatus einer Frau unbekannt ist.

Laufende Forschung

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Aromatase mehr als nur Frauen nach der Menopause zugute kommen kann. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass die Medikamente bei Frauen vor der Menopause von Vorteil sein können, deren Eierstöcke mit Gonadotropin-freisetzenden Hormonagonisten (GnHRa) unterdrückt wurden.

Eine Studie aus dem Jahr 2015 in derNew England Journal of Medicineberichteten, dass die Anwendung von Aromasin bei Frauen unter Ovarialunterdrückungstherapie bei der Verhinderung eines Wiederauftretens nach fünf Jahren genauso wirksam war wie Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Arimidex und Femara beobachtet.

Noch beeindruckender ist, dass eine Reihe klinischer Studien gezeigt haben, dass Aromatasehemmer bei der Vorbeugung von Brustkrebs genauso wirksam sein können wie bei der Vorbeugung eines erneuten Auftretens von Brustkrebs.

Laut einer Fünfjahresstudie mit 3.862 postmenopausalen Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko reduzierte die tägliche Anwendung von Arimidex das Krebsrisiko um 53%, wobei sich die Häufigkeit der Nebenwirkungen im Vergleich zu einem Placebo nur geringfügig unterschied.

Obwohl die FDA noch keine Aromatasehemmer für einen dieser Zwecke zugelassen hat, glauben viele, dass die Unterstützung der Forschung eines Tages die aktuellen Behandlungsempfehlungen erweitern wird.