Der Unterschied zwischen erblichen (Keimbahn) und erworbenen (somatischen) Genmutationen bei Krebs kann zu großer Verwirrung führen. Dies gilt insbesondere dann, wenn Sie von Gentests für eine genetische Veranlagung für Krebs hören und gleichzeitig von Gentests für Mutationen, die bei einem bereits vorhandenen Krebs behandelt werden können.
janiecbros / Getty ImagesSomatische Mutationen sind solche, die im Verlauf der Krebsentstehung erworben werden und bei der Geburt nicht vorhanden sind. Sie können nicht an Kinder weitergegeben werden und sind nur in den von Krebs betroffenen Zellen vorhanden. Gezielte Therapien sind jetzt für viele Genmutationen verfügbar, die in Tumoren gefunden werden und häufig das Wachstum des Krebses kontrollieren können (zumindest für einen bestimmten Zeitraum).
Im Gegensatz dazu werden Keimbahnmutationen von einer Mutter oder einem Vater geerbt und erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person an Krebs erkrankt. Das heißt, es gibt Überschneidungen zwischen den beiden, die weitere Verwirrung stiften. Wir werden uns genau ansehen, was eine Genmutation ist, Merkmale erblicher und erworbener Mutationen und Beispiele nennen, mit denen Sie vielleicht vertraut sind.
Genmutationen und Krebs
Genmutationen sind wichtig für die Entwicklung von KrebsAkkumulationvon Mutationen (DNA-Schäden), die zur Bildung von Krebs führen. Gene sind DNA-Segmente, und diese Segmente sind wiederum die Blaupause für die Produktion von Proteinen.
Nicht alle Genmutationen erhöhen das Risiko, an Krebs zu erkranken, sondern es sind Mutationen in Genen, die für das Wachstum von Zellen verantwortlich sind (Treibermutationen), die zur Entwicklung der Krankheit führen können. Einige Mutationen sind schädlich, andere verursachen keine Veränderungen und andere sind tatsächlich von Vorteil.
Gene können auf verschiedene Weise geschädigt werden. Die Basen, aus denen das Rückgrat der DNA besteht (Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin), sind der Code, der interpretiert wird. Jeweils drei Basen sind mit einer bestimmten Aminosäure assoziiert. Proteine wiederum werden durch Ketten von Aminosäuren gebildet.
Vereinfacht gesagt können Mutationen die Substitution, Deletion, Addition oder Umlagerung von Basenpaaren beinhalten. In einigen Fällen können Teile von zwei Chromosomen ausgetauscht werden (Translokation).
Arten von Genmutationen und Krebs
Es gibt zwei Haupttypen von Genen, die an der Krebsentstehung beteiligt sind:
Onkogene: Protoonkogene sind Gene, die normalerweise im Körper vorhanden sind und für das Wachstum von Zellen kodieren, wobei die meisten dieser Gene hauptsächlich während der Entwicklung "aktiv" sind. Wenn sie mutiert sind, werden Protoonkogene in Onkogene umgewandelt, Gene, die für Proteine kodieren, die das Wachstum von Zellen später im Leben antreiben, wenn sie normalerweise ruhend wären. Ein Beispiel für ein Onkogen ist das HER2-Gen, das in etwa 25% der Brustkrebstumoren sowie in einigen Lungenkrebstumoren in stark erhöhter Anzahl vorhanden ist.
Tumorsuppressorgene: Tumorsuppressorgene kodieren für Proteine, die im Wesentlichen eine Antikrebswirkung haben. Wenn Gene beschädigt sind (siehe unten), können diese Proteine entweder den Schaden reparieren oder zum Tod der beschädigten Zelle führen (so dass sie nicht weiter wachsen und zu einem bösartigen Tumor werden kann). Nicht jeder, der Karzinogenen ausgesetzt ist, entwickelt Krebs, und das Vorhandensein von Tumorsuppressorgenen ist ein Teil des Grundes, warum dies der Fall ist. Beispiele für Tumorsuppressorgene umfassen BRCA-Gene und das p53-Gen.
Es ist normalerweise (aber nicht immer) eine Kombination von Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen, die zur Entwicklung von Krebs führt.
Wie Genmutationen auftreten
Gene und Chromosomen können auf verschiedene Weise geschädigt werden. Sie können direkt, z. B. durch Strahlung, oder indirekt beschädigt werden. Substanzen, die diese Mutationen verursachen können, werden als Karzinogene bezeichnet.
Während Karzinogene Mutationen verursachen können, die den Prozess der Krebsentstehung (Induktion) beginnen, können andere Substanzen, die selbst nicht krebserregend sind, zum Fortschreiten führen (Promotoren). Ein Beispiel ist die Rolle von Nikotin bei Krebs. Nikotin allein scheint kein Auslöser von Krebs zu sein, kann jedoch die Entwicklung von Krebs nach Exposition gegenüber anderen Karzinogenen fördern.
Mutationen treten auch häufig aufgrund des normalen Wachstums und Stoffwechsels des Körpers auf. Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, besteht die Möglichkeit, dass ein Fehler auftritt.
Epigenetik
Es gibt auch nicht strukturelle Veränderungen, die bei Krebs wichtig zu sein scheinen. Das Gebiet der Epigenetik befasst sich mit Veränderungen in der Expression von Genen, die nicht mit strukturellen Veränderungen zusammenhängen (wie DNA-Methylierung, Histonmodifikation und RNA-Interferenz). In diesem Fall bleiben die "Buchstaben", aus denen der interpretierte Code besteht, unverändert, aber das Gen kann im Wesentlichen ein- oder ausgeschaltet werden. Ein ermutigender Punkt, der aus diesen Studien hervorgegangen ist, ist, dass epigenetische Veränderungen (im Gegensatz zu strukturellen Veränderungen) in der DNA manchmal reversibel sein können.
Mit fortschreitender Wissenschaft der Krebsgenomik werden wir wahrscheinlich viel mehr über die besonderen Karzinogene erfahren, die zu Krebs führen. In einigen Fällen wurde bereits festgestellt, dass die "genetische Signatur" eines Tumors einen bestimmten Risikofaktor vermutet. Zum Beispiel sind bestimmte Mutationen häufiger bei Menschen, die rauchen und an Lungenkrebs erkranken, während andere Mutationen häufig bei Niemalsrauchern auftreten, die die Krankheit entwickeln.
Somatische (erworbene) Genmutationen bei Krebs
Somatische Genmutationen sind solche, die nach der Geburt erworben werden (oder zumindest nach der Empfängnis, da einige während der Entwicklung des Fetus in der Gebärmutter auftreten können). Sie sind nur in den Zellen vorhanden, die zu einem bösartigen Tumor werden, und nicht in allen Geweben des Körpers. Somatische Mutationen, die früh in der Entwicklung auftreten, können mehr Zellen betreffen (Mosaik).
Somatische Mutationen werden oft als Treibermutationen bezeichnet, da sie das Wachstum eines Krebses antreiben. In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Medikamenten entwickelt, die auf diese Mutationen abzielen, um das Wachstum eines Krebses zu kontrollieren. Wenn eine somatische Mutation festgestellt wird, für die eine gezielte Therapie entwickelt wurde, spricht man von einerumsetzbarMutation. Das als Präzisionsmedizin bekannte Gebiet der Medizin ist das Ergebnis solcher Medikamente, die für bestimmte Genmutationen in Krebszellen entwickelt wurden.
Sie können den Begriff "genomische Veränderungen" hören, wenn Sie über diese Therapien sprechen, da nicht alle Veränderungen Mutationen an sich sind. Zum Beispiel bestehen einige genetische Veränderungen aus Umlagerungen und mehr.
Einige Beispiele für genomische Veränderungen bei Krebs sind:
- EGFR-Mutationen, ALK-Umlagerungen, ROS1-Umlagerungen, MET und RET bei Lungenkrebs
- BRAF-Mutationen beim Melanom (auch bei einigen Lungenkrebsarten zu finden)
- HER2 zielgerichtete Therapien gegen Brustkrebs
- mTOR-Hemmer für Nierenkrebs
Keimbahn (erblich) Genmutationen bei Krebs
Keimbahnmutationen sind solche, die von einer Mutter oder einem Vater geerbt wurden und zum Zeitpunkt der Empfängnis vorliegen. Der Begriff "Keimbahn" ist auf die Mutationen in Eiern und Spermien zurückzuführen, die als "Keimzellen" bezeichnet werden. Diese Mutationen befinden sich in allen Körperzellen und bleiben während des gesamten Lebens erhalten.
Manchmal tritt eine Mutation zum Zeitpunkt der Empfängnis auf (sporadische Mutationen), so dass sie nicht von einer Mutter oder einem Vater geerbt wird, sondern an die Nachkommen weitergegeben werden kann.
Keimbahnmutationen können autosomal dominant sein (wenn ein Elternteil die Mutation hat, besteht eine 50-50-Chance, dass ein Kind die Mutation erbt) oder autosomal rezessiv (im Durchschnitt erbt jedes vierte Kind die Mutation).
Keimbahnmutationen variieren auch in ihrer "Penetranz". Die Genpenetranz bezieht sich auf den Anteil der Personen, die eine bestimmte Variante eines Gens tragen und das "Merkmal" ausdrücken. Nicht jeder, der eine BRCA-Mutation oder eine der anderen Genmutationen trägt, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, entwickelt Brustkrebs aufgrund "unvollständiger Penetranz".
Zusätzlich zu den Unterschieden in der Penetranz bei einer bestimmten Genmutation gibt es auch einen Unterschied in der Penetranz zwischen Genmutationen, die das Krebsrisiko erhöhen. Bei einigen Mutationen kann das Krebsrisiko 80% betragen, während bei anderen das Risiko nur geringfügig erhöht sein kann.
Eine hohe und niedrige Penetranz ist leichter zu verstehen, wenn Sie über die Funktion eines Gens nachdenken. Ein Gen kodiert normalerweise für ein bestimmtes Protein. Das Protein, das aus einem abnormalen "Rezept" resultiert, ist möglicherweise nur geringfügig weniger effektiv bei der Ausführung seiner Arbeit oder kann möglicherweise seine Arbeit überhaupt nicht ausführen.
Eine bestimmte Art von Genmutation wie BRCA2-Mutationen kann das Risiko einer Reihe verschiedener Krebsarten erhöhen (es gibt tatsächlich viele Möglichkeiten, wie das BRCA2-Gen mutiert werden kann).
Wenn sich Krebserkrankungen aufgrund von Keimbahnmutationen entwickeln, werden sie als erbliche Krebserkrankungen angesehen, und es wird angenommen, dass Keimbahnmutationen für 5% bis 20% der Krebserkrankungen verantwortlich sind.
Der Begriff "familiärer Krebs" kann verwendet werden, wenn eine Person eine bekannte genetische Mutation aufweist, die das Risiko erhöht, oder wenn eine Mutation oder eine andere Veränderung aufgrund der Häufung von Krebserkrankungen in der Familie vermutet wird, aktuelle Tests jedoch keine Mutation identifizieren können. Die Wissenschaft rund um die Genetik von Krebs wächst rasant, steckt aber in vielerlei Hinsicht noch in den Kinderschuhen. Es ist wahrscheinlich, dass unser Verständnis von erblichem / familiärem Krebs in naher Zukunft erheblich zunehmen wird.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) können ebenfalls aufschlussreich sein. In einigen Fällen kann eine Kombination von Genen, einschließlich Genen, die in einem signifikanten Anteil der Bevölkerung vorhanden sind, ein erhöhtes Risiko mit sich bringen. GWAS untersucht das gesamte Genom von Menschen mit einem Merkmal (wie Krebs) und vergleicht es mit Menschen ohne Merkmal (wie Krebs), um nach Unterschieden in der DNA (Einzelnukleotidpolymorphismen) zu suchen. Diese Studien haben bereits herausgefunden, dass ein Zustand, von dem früher angenommen wurde, dass er weitgehend umweltbedingt ist (Altersmakuladegeneration), tatsächlich eine sehr starke genetische Komponente aufweist.
Überlappung und Verwirrung
Es kann zu Überschneidungen zwischen erblichen und erworbenen Mutationen kommen, was zu erheblicher Verwirrung führen kann.
Spezifische Mutationen können somatisch oder keimfrei sein
Einige Genmutationen können entweder erblich oder erworben sein. Beispielsweise sind die meisten p53-Genmutationen somatisch oder entwickeln sich im Erwachsenenalter. Viel seltener können p53-Mutationen vererbt werden und zu einem Syndrom führen, das als Li-Fraumeni-Syndrom bekannt ist.
Nicht alle zielgerichteten Mutationen sind somatisch (erworben)
EGFR-Mutationen mit Lungenkrebs sind normalerweise somatische Mutationen, die im Verlauf der Krebsentstehung erworben wurden. Einige mit EGFR-Inhibitoren behandelte Personen entwickeln eine Resistenzmutation, die als T 790M bekannt ist. Diese "sekundäre" Mutation ermöglicht es den Krebszellen, den blockierten Weg zu umgehen und wieder zu wachsen.
Wenn T 790M-Mutationen bei Menschen gefunden werden, die nicht mit EGFR-Inhibitoren behandelt wurden, könnten sie jedoch Keimbahnmutationen darstellen, und Menschen, die Keimbahn-T 790M-Mutationen haben und nie geraucht haben, entwickeln mit größerer Wahrscheinlichkeit Lungenkrebs als diejenigen ohne die Mutation, die habe geraucht.
Einfluss von Keimbahnmutationen auf die Behandlung
Selbst wenn somatische Mutationen in einem Tumor vorhanden sind, kann das Vorhandensein von Keimbahnmutationen die Behandlung beeinflussen. Beispielsweise können einige Behandlungen (PARP-Inhibitoren) bei Menschen mit metastasierendem Krebs im Allgemeinen relativ wenig Verwendung finden, können jedoch bei Menschen mit BRCA-Mutationen wirksam sein.
Wechselwirkung erblicher und somatischer Genmutationen
Es wird angenommen, dass erbliche und somatische Genmutationen sowohl bei der Entwicklung von Krebs (Karzinogenese) als auch bei der Progression interagieren können.
Gentests vs. Genomtests mit Brustkrebs
Gentests bei Brustkrebs waren besonders verwirrend und werden heute manchmal entweder als Gentests (bei der Suche nach erblichen Mutationen) oder als Genomtests (bei der Suche nach erworbenen Mutationen, z. B. als Feststellung, ob bestimmte Mutationen in a vorhanden sind) bezeichnet Brusttumor, der das Risiko eines erneuten Auftretens erhöht und daher eine Chemotherapie vorschlagen würde).
Ein Wort von Verywell
Das Erlernen der Unterschiede zwischen erblichen und erworbenen Genmutationen ist verwirrend, aber sehr wichtig. Wenn Sie einen geliebten Menschen haben, dem gesagt wurde, dass er eine Genmutation in einem Tumor hat, haben Sie möglicherweise Angst, dass Sie auch gefährdet sein könnten. Es ist hilfreich zu wissen, dass die meisten dieser Mutationen nicht erblich sind und daher Ihr Risiko nicht erhöhen. Andererseits bietet das Bewusstsein für Keimbahnmutationen den Menschen die Möglichkeit, gegebenenfalls Gentests durchzuführen. In einigen Fällen können dann Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko zu verringern. Menschen, die eine Keimbahnmutation haben und hoffen, ihr Krebsrisiko zu senken, werden jetzt als Prävivoren bezeichnet (Überleben einer PRE-Disposition für Krebs).
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