Immuntherapie bei Prostatakrebs

Unser Immunsystem ist ein wahres Wunder - es hält unsere wimmelnden Darmbakterien unter Kontrolle; Sie bekämpfen eine Flut eindringender Viren und beseitigen die meisten Krebsarten zu Beginn erfolgreich, lange bevor sie jemals zu einem Problem werden. Wichtige Entdeckungen auf dem Gebiet der Immuntherapie in den letzten 20 Jahren haben zu bedeutenden neuen Entwicklungen bei Therapien geführt, die die Funktion des Immunsystems weiter verbessern.

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Evolution der Immuntherapie

Beachten Sie vor der Prüfung der Immuntherapieoptionen für Prostatakrebs, dass es auf dem Weg zu einer wirksamen Immuntherapie viele Fehlstarts und vorzeitige Siegeserklärungen gegeben hat. Zum Beispiel hat die FDA vor 20 Jahren Interleukin 2 für Melanome zugelassen. Trotz einer Ansprechrate von nur 10% und stark toxischen Wirkungen gab Interleukin 2 einen Hoffnungsschimmer zu einer Zeit, als das metastasierte Melanom völlig hoffnungslos und unbehandelbar war. Das Medikament war eine kleine, aber hoffnungsvolle Ermutigung für eine zukünftige, effektivere Therapie.

Jetzt hören wir von dramatischen Wendungen im Bereich der Melanombehandlung. Zum Beispiel sagten uns kürzlich die Medien, wir sollten uns auf das Ende von Präsident Jimmy Carter vorbereiten - sein Melanom hatte sich im Gehirn ausgebreitet. Dann hatte ihn ein offensichtliches Wunder - ein neues Immuntherapeutikum - krebsfrei gemacht. Moderne Immuntherapie kann hoffnungslose Fälle in Remissionen verwandeln.

Wie ist der radikale Fortschritt zustande gekommen? Unser Verständnis des Innenlebens des Immunsystems hat sich enorm vertieft. In einfachen Worten wissen wir jetzt, dass das Immunsystem aus drei Hauptkomponenten besteht:

• Regulatorische Zellen, sogenannte TRegs, verhindern, dass eine Überaktivität des Immunsystems außer Kontrolle gerät.
• Killer-T-Zellen greifen die Krebszellen an und töten sie ab.
• Dendritische Zellen fungieren als Detektorzellen, suchen und lokalisieren Krebs und lenken dann das Immunsystem, damit es weiß, welche Zellen zerstört werden müssen. Dendritische Zellen führen die Killerzellen, nachdem sie Krebs entdeckt haben, dazu, nach Hause zu kommen und Krebs anzugreifen.

Provenge für Prostatakrebs

Prostatakrebs war ein relativ früher Teilnehmer an der Immunpartei, als Provenge 2010 von der FDA zugelassen wurde. Die Zulassung durch die FDA basierte auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie, die auf ein relatives Risiko hinwies Verringerung des Todesrisikos um 22% bei Patienten, die Provenge erhielten, verbunden mit einer 4-monatigen Verbesserung des medianen Überlebens im Vergleich zur Placebogruppe.

Provenge arbeitet mit einer innovativen Methode, die die Aktivität dendritischer Zellen verbessert. Wie bereits erwähnt, sind die dendritischen Zellen die „Bluthunde“ des Immunsystems, die in der Lage sind, Krebszellen aufzuspüren und zu lokalisieren. Der Provenge-Prozess beruht auf der Blutentnahme mit Leukapherese, um die dendritischen Zellen zu entfernen. Diese Zellen werden dann im Labor verarbeitet, sodass sie Prostatasäurephosphatase (PAP) erkennen können - ein gemeinsames molekulares Merkmal auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen. Nach der Aktivierung werden die dendritischen Zellen wieder in das Blut des Patienten infundiert, wo sie die Killer-T-Zellen stimulieren, um die Krebszellen besser zu identifizieren und anzugreifen, da sie das PAP-Oberflächenmerkmal identifizieren und als Ziel verwenden können.

Provenge kann als die ultimative personalisierte Krebstherapie angesehen werden, da dendritische Zellen aus dem Blut jedes Patienten gefiltert, im Labor verbessert werden, um Prostatakrebszellen anzugreifen, und dann wieder in denselben Patienten infundiert werden. So aufregend diese Technologie auch klingt, es mag überraschend sein zu hören, dass sich Ärzte und Patienten nur langsam auf die Idee der Verwendung von Provenge erwärmt haben. Diese lethargische Haltung gegenüber der Einführung von Provenge war unerwartet, als Provenge zum ersten Mal auf den Markt kam, da viele alternative Therapien zur Stärkung des Immunsystems wie Graviola, Shiitake-Pilze, Pau de Arco und Essiac-Tee beliebt waren. Warum sollte gezögert werden, eine von der FDA zugelassene Art der Immuntherapie anzuwenden?

Kritik

Kritiker wiesen darauf hin, dass Provenge teuer ist und dass der durchschnittliche Empfänger nur drei oder vier Monate länger lebt. In der realen Welt der Krebstherapie (nicht in der Welt der klinischen Studien) ist dies jedoch eine falsche Annahme. Männer, die an klinischen Studien teilnehmen, sind nicht repräsentativ für typische Prostatakrebspatienten, die von der FDA zugelassene Therapien erhalten. Im Allgemeinen haben Männer, die sich klinischen Studien unterziehen, eine viel fortgeschrittenere Erkrankung. Dies liegt daran, dass Patienten die Teilnahme an einer klinischen Studie verzögern, bis die Standardbehandlungen fehlschlagen.

Daher ist das Überleben von Männern in einer klinischen Studie unabhängig von der Art der verabreichten Behandlung relativ kurz. Dennoch muss jedes Medikament, das nachweislich das Überleben unter diesen ungünstigen Umständen verlängert, eine Folge sein. Aus diesem Grund erhalten Medikamente mit einer Überlebensverlängerung die FDA-Zulassung. Der Punkt ist, dass das Medikament bessere Ergebnisse zeigt, wenn es zur Behandlung von Männern in einem früheren Stadium verwendet wird.

Behandlung in verschiedenen Stadien

Die Annahme, dass Provenge eine größere Wirkung hat, wenn es zur Behandlung von Prostatakrebs in einem früheren Stadium eingesetzt wird, wurde durch eine erneute Analyse der Originaldaten untersucht, die zur ersten Zulassung von Provenge durch die FDA führte. Die erneute Analyse zeigte, dass Männer mit der Krankheit im Frühstadium tatsächlich eine viel größere Überlebensverlängerung hatten. Tatsächlich wurde das Ausmaß der Überlebensverlängerung zunehmend größer, als die Provenge früher begonnen wurde.

Bei dieser erneuten Analyse wurden vier Gruppen von Männern bewertet, die zu Beginn der Provenge-Behandlung nach ihren unterschiedlichen PSA-Werten kategorisiert wurden: Männer mit PSA-Werten unter 22, Männer mit PSA zwischen 22 und 50, Männer mit PSA zwischen 50 und 134 und Männer mit PSA größer als 134.

Die folgende Tabelle fasst das Überleben der mit Provenge behandelten Männer im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Männern zusammen, unterteilt durch den PSA-Spiegel zu Beginn der Provenge. Die Nettoüberlebensdifferenz (in Monaten) zwischen Provenge und Placebo ist zuletzt aufgeführt.

PSA-Level

≤22

22–50

50–134

>134

Anzahl der Patienten

128

128

128

128

Provenge

41.3

27.1

20.4

18.4

Placebo

28.3

20.1

15.0

15.6

Überlebensunterschied

13.0

7.1

5.4

2.8

Patienten, gruppiert nach PSA, gruppiert zu Beginn der Provenge (Überleben in Monaten)

Wie die Tabelle zeigt, bestand für alle mit Provenge behandelten Gruppen ein Überlebensvorteil im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Männern. Das Ausmaß der Überlebensverbesserung war jedoch bei Männern am größten, die mit der Provenge begannen, als die PSA am niedrigsten war. Männer, die mit Provenge begannen, als ihr PSA unter 22 war, lebten 13 Monate länger als Männer in einem ähnlichen Stadium, die mit Placebo behandelt wurden. Männer in sehr fortgeschrittenen Stadien mit PSA-Werten über 134 lebten nur wenige Monate länger als Männer, die ein Placebo erhielten.

Anwendung

Neinsager stellen die Wirksamkeit von Provenge aus einem anderen Grund in Frage. Die meisten Arten einer wirksamen Prostatatherapie, wie Hormontherapie und Chemotherapie, führen zu einem Rückgang der PSA-Spiegel. Bei Provenge ist dies jedoch normalerweise nicht der Fall. Die Leute fragen sich daher, wie Provenge das Überleben verlängern kann.

Sie vergessen, dass die Wirksamkeit von Standard-Prostatakrebstherapien wie Chemotherapie und Hormonblockade nur durch kontinuierliche Anwendung aufrechterhalten wird. Sobald die Behandlung beendet ist, hören die Antikrebseffekte auf und der Krebs wächst weiter.

Das Immunsystem hingegen hat nach seiner Aktivierung eine anhaltende anhaltende Wirkung. Selbst wenn Provenge nur eine minimale Verzögerung des Krankheitsverlaufs verursacht, gibt es daher einen kumulativen Effekt über den Rest des Lebens eines Patienten, da der Effekt kontinuierlich ist. Und je länger ein Mann lebt, desto größer ist der Nutzen.

Verfolgung von Krebsmetastasen

Basierend auf den in der obigen Tabelle dargestellten Daten kommt man logischerweise zu dem Schluss, dass die Provenge bei jedem Mann, bei dem klinisch signifikanter Prostatakrebs diagnostiziert wurde, sofort begonnen werden sollte. Leider decken Versicherungsunternehmen die Provenge-Behandlung erst ab, nachdem Männer eine Hormonresistenz (Lupron) und Krebsmetastasen entwickelt haben. Da in den meisten Fällen eine Hormonresistenz vor Metastasen auftritt, sollten Männer mit rezidiviertem Prostatakrebs, die ihre PSA mit Lupron kontrollieren, nach einem Anstieg der PSA Ausschau halten. Hormonresistenz ist definiert als ein Anstieg des PSA während der Einnahme von Lupron oder einem Lupron-ähnlichen Medikament.

Beim ersten Hinweis darauf, dass der PSA-Wert zu steigen beginnt, sollten Männer intensiv nach Metastasen suchen. Gegenwärtig sind PET-Scans der beste Weg, um Metastasen zu finden, während sich der PSA noch in einem relativ niedrigen Bereich befindet, beispielsweise unter zwei. Es gibt verschiedene Arten von PET-Scans, die in Betracht gezogen werden müssen: F18-Knochenscans, Axumin, C11-Acetat, C11-Cholin oder ein Gallium68-PSMA. Wenn diese Scans anfänglich keine metastatische Erkrankung erkennen, sollten sie mindestens alle sechs Monate wiederholt werden, bis die metastatische Erkrankung lokalisiert ist. Danach sollte die Provenge unverzüglich eingeleitet werden.

Eine andere Art der Immuntherapie

In den letzten 30 Jahren sind viele Versuche, das Immunsystem zu nutzen, gescheitert. Wir beginnen zu lernen, dass diese Fehler auf eine Überaktivität der regulatorischen Komponente des Immunsystems zurückzuführen sind. Immer wenn der Körper eine neue Immunaktivität erzeugt, stimuliert die Aktivität selbst die Selbstregulation, um die aufkeimende Immunantwort zu unterdrücken. Dies soll die Entwicklung destruktiver Immunerkrankungen wie Lupus, rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose verhindern.

Jetzt haben Forscher erfahren, dass Krebszellen diese regulatorische Komponente des Immunsystems ausnutzen, indem sie immunsuppressive Hormone herstellen. Diese Hormone wiegen das Immunsystem in den Schlaf und ermöglichen so die Proliferation der Krebszellen, indem sie die Killer-T-Zellen in Schach halten. Die regulatorischen Zellen, die Treg-Zellen, werden in gewisser Weise „entführt“ und als Schutzschild verwendet, um die Antikrebsaktivität unseres Immunsystems zu verringern. Diese Unfähigkeit des Immunsystems, Krebs anzugreifen, ist nicht auf eine Immunschwäche zurückzuführen. Vielmehr handelt es sich um eine Immunsuppression aufgrund einer erhöhten regulatorischen Aktivität, die durch die Krebszellen ausgelöst wird. Mit diesem neuen Verständnis wurden spezielle pharmazeutische Wirkstoffe entwickelt, um dieses Problem zu kompensieren.

Yervoy ist ein solches Medikament, das von der FDA zur Behandlung von Melanomen zugelassen ist. Yervoy blockiert CTLA-4, einen regulatorischen „Schalter“ auf der Oberfläche von T-Effektor- und Treg-Zellen. Wenn dieser Schalter eingeschaltet ist, wird die regulatorische Aktivität erhöht und das Immunsystem unterdrückt. Wenn Yervoy CTLA-4 "aus" schaltet, werden die T-Effektorzellen aktiv, die Hemmwirkung der Treg-Zellen wird unterdrückt und der Nettoeffekt wird die Aktivität des Immunsystems verstärkt.

Erste Untersuchungen zur Bewertung von Yervoy bei Männern mit Prostatakrebs sind vielversprechend, insbesondere in Kombination mit Bestrahlung (siehe unten). Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass ein anderes regulatorisch blockierendes Medikament namens Keytruda möglicherweise besser wirkt.

Keytruda blockiert einen weiteren Regulierungsschalter namens PD-1. Vorläufige Studien bei Patienten mit Prostatakrebs legen nahe, dass Keytruda eine stärkere Antikrebswirkung als Yervoy hervorrufen und weniger Nebenwirkungen verursachen kann. Wenn diese vorläufigen Ergebnisse mit Keytruda bestätigt werden, könnte eine Kombinationstherapie mit Keytruda plus Provenge ein guter Weg sein, um die Antikrebsaktivität des Immunsystems weiter zu verbessern.

Der abskopale Effekt

Strahlung, die auf einen metastasierten Tumor gerichtet ist, der durch einen Scan erkannt wurde, ist ein weiterer möglicher Weg, um das Immunsystem durch einen Prozess zu stimulieren, der als Abscopal-Effekt bezeichnet wird. Wenn ein Strahl die Tumorzellen schädigt, nähern sich die Zellen unseres Immunsystems dem sterbenden Tumor und entfernen die übrig gebliebenen Zelltrümmer. Der Abscopal-Effekt besteht daher darin, dass Immunzellen zuerst tumorspezifische Moleküle auf den sterbenden Tumorzellen identifizieren und dann Krebszellen in anderen Körperteilen unter Verwendung derselben tumorspezifischen Moleküle als Ziele jagen.

Die strahleninduzierte Immuntherapie hat mehrere attraktive Aspekte:

1. Bei selektiver und geschickter Verabreichung treten im Wesentlichen keine Nebenwirkungen auf.
2. Die Behandlung ist durch alle Arten von Versicherungen abgedeckt.
3. Die Strahlung ist normalerweise stark genug, um den Tumor, auf den abgezielt wird, zu eliminieren.
4. Es ist einfach, Punktstrahlung mit Provenge, Keytruda oder beidem zu kombinieren.

Ein Wort von Verywell

Unser Verständnis der Immuntherapie bei Prostatakrebs schreitet schnell voran, steckt aber noch in den Kinderschuhen. Trotzdem ist es aufregend zu erkennen, dass wir bereits über mehrere effektive Tools verfügen. Die Herausforderung für die Zukunft besteht darin, zu lernen, wie diese neuen Tools entweder allein oder in Kombination miteinander optimal eingesetzt werden können. Führen Sie ein offenes Gespräch mit Ihrem Arzt über Immuntherapieoptionen, um festzustellen, ob diese für Sie geeignet sind.