Ist HIV heilbar?

Trotz mehr als 35 Jahren Forschung müssen Wissenschaftler noch ein Heilmittel für das humane Immundefizienzvirus (HIV) finden: das Virus, das das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) verursacht.

Die antiretrovirale Therapie (ART) war ein wichtiger Durchbruch, der zwar zur Unterdrückung des Virus beiträgt, aber keine Heilung darstellt. Und obwohl es einige gut bekannt gewordene Fälle gab, in denen HIV geheilt worden sein soll - darunter der von Timothy Brown, auch bekannt als der Berliner Patient -, gibt es noch keinen Ansatz, mit dem HIV auf individueller Basis konsequent und sicher ausgerottet werden kann , geschweige denn eine globale Skala. Trotzdem werden Fortschritte erzielt.

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Herausforderungen

Es gibt mehrere Gründe, warum die Suche nach einem Heilmittel für HIV / AIDS ein so langer Weg der Herausforderung nach der Herausforderung war. HIV ist ein so komplexes, facettenreiches und sich ständig veränderndes Virus, dass es schwierig ist, mitzuhalten.

Einige der aktuellen allgemeinen Herausforderungen für die HIV-Forschung sind:

• Erreichen der Populationen, bei denen das Risiko einer HIV-Infektion und -Übertragung am größten ist
• Sicherstellen, dass die Forschung mit der vollständig informierten Zustimmung der Teilnehmer stattfindet, was bedeutet, dass sie sowohl die Risiken als auch die Vorteile der Studie vollständig verstehen
• Entwicklung sicherer und wirksamer HIV-Impfstoffkandidaten für Tests in klinischen Studien mit menschlichen und nichtmenschlichen Primaten
• Besseres Verständnis der Immunantwortmechanismen beim Menschen
• Berücksichtigt man die HIV-Komorbiditäten in der Forschung, so würde eine mögliche Heilung so vielen Menschen wie möglich zugute kommen
• Zunehmender Fokus auf die Untersuchung der Remission bei seltenen Patienten, die ihre Behandlung abgebrochen haben
• Definieren Sie genau, was unter einer "Heilung" von HIV zu verstehen ist
• Verringerung des Stigmas, das HIV immer noch umgibt, mit dem Ziel, seine Auswirkungen auf die Teilnahme an der HIV-Forschung zu minimieren
• Besseres Verständnis dafür, wie HIV-Koinfektionen effektiv behandelt und Behandlungsfehler behandelt werden können

Getriebereduzierung

Obwohl es per se keine "Heilung" ist, hat die Strategie "Behandlung als Prävention" (TasP), bei der täglich HIV-Medikamente eingenommen werden, die Übertragung für diejenigen, die bereits HIV-positiv sind, sehr effektiv reduziert.

Darüber hinaus wurde im Jahr 2020 bekannt gegeben, dass die Lebenserwartung von HIV-Infizierten in den USA dieselbe war wie die von Menschen, die noch nie mit dem Virus infiziert waren - obwohl sie weit weniger Jahre gesund waren.

Im Idealfall wird der nächste Schritt die Entwicklung eines sicheren und wirksamen HIV-Impfstoffs sein. Derzeit stehen jedoch einige Herausforderungen den Fortschritten bei der Forschung im Wege.

Genetische Variabilität

Eines der wichtigsten Hindernisse für die Entwicklung eines weithin wirksamen HIV-Impfstoffs ist die genetische Vielfalt und Variabilität des Virus selbst.

Die Herausforderung des Replikationszyklus

Anstatt sich auf einen einzelnen HIV-Stamm konzentrieren zu können, müssen Forscher berücksichtigen, dass er sich so schnell repliziert, was zu Mutationen und neuen Stämmen führen kann. Der Replikationszyklus von HIV dauert etwas mehr als 24 Stunden.

Der Replikationsprozess ist zwar schnell, aber nicht der genaueste. Jedes Mal werden viele mutierte Kopien erstellt, die sich dann zu neuen Stämmen zusammenschließen, wenn das Virus zwischen verschiedenen Personen übertragen wird.

Zum Beispiel gibt es in HIV-1 (einem einzelnen HIV-Stamm) 13 verschiedene Subtypen und Sub-Subtypen, die geografisch verknüpft sind, wobei 15% bis 20% innerhalb der Subtypen und bis zu 35% zwischen den Subtypen variieren.

Dies ist nicht nur eine Herausforderung bei der Herstellung eines Impfstoffs, sondern auch, weil einige der mutierten Stämme gegen ART resistent sind, was bedeutet, dass einige Menschen aggressivere Mutationen des Virus haben.

Latente Stauseen

Neben den sich ständig weiterentwickelnden und mutierenden HIV-Stämmen sind latente Reservoire eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung eines Impfstoffs. Diese werden im frühesten Stadium der HIV-Infektion festgestellt und können das Virus sowie die Auswirkungen von ART wirksam vor dem Nachweis des Immunsystems „verbergen“.

Dies bedeutet, dass eine latent infizierte Zelle reaktiviert werden kann, falls die Behandlung jemals abgebrochen wird, wodurch die Zelle wieder anfängt, HIV zu produzieren.

Während ART die HIV-Spiegel unterdrücken kann, kann es latente HIV-Reservoire nicht beseitigen - was bedeutet, dass ART die HIV-Infektion nicht heilen kann.

Immunerschöpfung

Es gibt auch die Herausforderung der Immunschwäche, die mit einer langfristigen HIV-Infektion einhergeht. Dies ist der allmähliche Verlust der Fähigkeit des Immunsystems, das Virus zu erkennen und eine angemessene Reaktion auszulösen.

Jede Art von HIV-Impfstoff, AIDS-Heilung oder anderer Behandlung muss unter Berücksichtigung der Erschöpfung des Immunsystems entwickelt werden, um Wege zu finden, um die im Laufe der Zeit abnehmenden Fähigkeiten des Immunsystems einer Person anzugehen und auszugleichen.

Frühe Fortschritte

Obwohl nur langsame Fortschritte bei der Heilung von HIV erzielt wurden, gab es auf dem Weg immer noch Hoffnungsschimmer, was darauf hindeutet, dass sich Wissenschaftler einer weithin wirksamen Behandlung möglicherweise nähern.

Der Berliner Patient

Der vielleicht bekannteste Fall war bisher Timothy Brown, auch bekannt als "der Berliner Patient", der als erste Person gilt, die von HIV "funktionell geheilt" wurde.

Trotz seines Spitznamens wurde Brown in den USA geboren, wurde jedoch 1995 während seines Studiums in Deutschland mit HIV diagnostiziert. Zehn Jahre später wurde bei ihm eine akute myeloische Leukämie (AML) diagnostiziert und er benötigte eine Stammzelltransplantation, um die Chance zu haben, den Krebs zu überleben.

Als Ärzte entdeckten, dass Brown mit 267 Spendern übereinstimmte (viele Menschen finden keine einzige Übereinstimmung), entschieden sie sich für eine Mutation namens CCR5-Delta 32, von der angenommen wurde, dass sie die HIV-Immunität induzieren kann.

Drei Monate nach seiner Transplantation im Februar 2007 wurde HIV in Browns Blut nicht mehr nachgewiesen. Und während er weiterhin Komplikationen mit Leukämie hatte - und zusätzliche Stammzelltransplantationen benötigte -, kehrte Browns HIV-Infektion nicht zurück. Dies blieb bis zu seinem Tod im Jahr 2020 an Leukämie der Fall.

Die Ärzte des Brigham and Women's Hospital in Boston versuchten zwischen 2008 und 2012, bei zwei Patienten eine ähnliche Stammzelltransplantationstechnik anzuwenden - allerdings ohne Spender mit der Delta-32-Mutation. Obwohl die Patienten anfänglich 10 und 13 Monate lang nicht nachweisbare HIV-Spiegel hatten, durchliefen beide anschließend einen viralen Rückprall.

Der Londoner Patient

Es wurde eine Studie aus dem Jahr 2019 veröffentlicht, die Einzelheiten zu einer zweiten Person - Adam Castillejo, diesmal bekannt als "der Londoner Patient" - enthält, die anscheinend auch funktionell von HIV geheilt wurde.

Seine Situation war der von Brown insofern ähnlich, als er Krebs hatte, eine Chemotherapie erhielt, um sein Immunsystem auszulöschen, und dann eine Stammzelltransplantation unter Verwendung von Spenderzellen mit einer genetischen Mutation durchführte, die zur HIV-Immunität führt.

Bisher gibt es klinische Beweise dafür, dass Castillejo seit 30 Monaten in HIV-1-Remission ist und kein nachweisbares replikationskompetentes Virus vorliegt, obwohl unklar ist, ob es weitergehen wird.

Auch wenn die Verwendung einer Stammzelltransplantation zur Herstellung der HIV-Immunität für Brown und Castillejo möglicherweise erfolgreich war, wird sie in naher Zukunft in der derzeitigen klinischen Praxis nicht in ihrer derzeitigen Form eingesetzt.

Dieser mehrstufige Prozess ist nicht nur teuer, sondern birgt auch zu viele potenzielle Risiken und Schäden für den Patienten.

Da Brown und Castillejo beide Krebs hatten und ohnehin eine Stammzelltransplantation benötigten, war es sinnvoll, einen Spender mit der Delta-32-Mutation zu finden. Es ist jedoch keine praktikable Option für jemanden ohne Krebs, sich dieser speziellen Behandlung zu unterziehen.

Trotz der praktischen Einschränkungen der Behandlung boten diese Fälle Wissenschaftlern Einblicke, die die HIV-Heilungsforschung in bedeutender Weise vorangetrieben haben.

Stammzellbasierte Gentherapie

Eine Art der Behandlung, die anfängliches Potenzial aufweist, ist die stammzellbasierte Gentherapie - ein Ansatz, der weitgehend von Browns Fall bestimmt wird.

Ziel ist es, eine Person mit HIV-Immunsystem wiederherzustellen, indem gentechnisch veränderte hämatopoetische Stammzellen mit Anti-HIV-Genen transplantiert werden, die sich nicht nur selbst erneuern, sondern sich auch vermehren und zu reifen Immunzellen differenzieren können.

Es gab einige Erfolge in der frühen Stammzell-basierten Gentherapieforschung.

Eine Studie aus dem Jahr 2018 mit HIV-infizierten Zopfaffen ergab, dass eine Transplantation von gentechnisch veränderten Stammzellen die Größe ihrer ruhenden "Virusreservoirs", die reaktiviert werden konnten, um zusätzliche Kopien des Virus zu produzieren, signifikant reduzieren konnte.

Seitdem wurden zusätzliche Fortschritte bei Primaten erzielt. Laut einer Studie aus dem Jahr 2021 ermittelten die Forscher eine Formel, die die ideale Dosis an Stammzellen vorhersagt, die zur Heilung von HIV erforderlich ist.

Arbeiten Sie noch, um fertig zu sein

Obwohl der Ansatz bei Primaten vielversprechend war, ist er auf globaler Ebene keineswegs reproduzierbar.

Jetzt ist das Ziel, die Auswirkungen der Stammzelltransplantation von Brown und Castillejo bei anderen Menschen zu replizieren, jedoch ohne die Toxizität, sich zuerst einer Chemotherapie unterziehen zu müssen.

Weitgehend neutralisierende Antikörper

Einige der bislang vielversprechendsten Impfstoffmodelle umfassen weitgehend neutralisierende Antikörper (bNAbs) - eine seltene Art von Antikörpern, die auf die Mehrzahl der HIV-Varianten abzielen kann.

BNAbs wurden erstmals in mehreren HIV-Elite-Controllern entdeckt - Menschen, die offenbar die Fähigkeit haben, die Virusreplikation ohne ART zu unterdrücken und keine Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit zeigen. Einige dieser spezialisierten Antikörper wie VRC01 können mehr als 95% der HIV-Varianten neutralisieren.

Derzeit versuchen Impfstoffforscher, die Produktion von bNAbs zu stimulieren.

Eine Studie von 2019 mit Affen zeigt vielversprechende Ergebnisse. Nach einem einzigen Schuss eines HIV-Impfstoffs entwickelten sechs der zwölf Affen in der Studie Antikörper, die die Infektion signifikant verzögerten und in zwei Fällen sogar verhinderten.

bNAbs, die Versprechen zeigen

Dieser Ansatz befindet sich noch im Anfangsstadium menschlicher Versuche. Im März 2020 wurde jedoch bekannt gegeben, dass Wissenschaftler erstmals einen Impfstoff entwickeln konnten, der menschliche Zellen zur Erzeugung von bNAbs veranlasste.

Dies ist eine bemerkenswerte Entwicklung nach Jahren früherer Studien, die bis zu diesem Zeitpunkt durch das Fehlen einer robusten oder spezifischen bNAb-Reaktion behindert wurden.

Latenzumkehr

Solange die Wissenschaftler nicht in der Lage sind, latente HIV-Reservoire zu „beseitigen“, ist es unwahrscheinlich, dass ein Impfstoff oder ein therapeutischer Ansatz das Virus vollständig ausrotten wird.

Einige Wirkstoffe, einschließlich HDAC-Inhibitoren, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, haben sich als vielversprechend erwiesen, konnten jedoch noch kein hohes Maß an Clearance erreichen, ohne das Risiko einer Toxizität einzugehen. Darüber hinaus sind sich die Wissenschaftler nicht sicher, wie umfangreich diese Stauseen tatsächlich sind.

Es besteht jedoch die Hoffnung, dass die Kombination eines Latenzumkehrmittels mit einem Impfstoff (oder anderen Sterilisationsmitteln) mit einer kurativen, experimentellen Strategie erfolgreich sein kann, die als "Kick-and-Kill" (auch bekannt als "Shock-and-Kill") bekannt ist. das wird derzeit untersucht.

Kick-and-Kill-Strategie

Es ist ein zweistufiger Prozess:

1. Erstens werden Medikamente, die als Latenzumkehrmittel bezeichnet werden, verwendet, um latentes HIV zu reaktivieren, das sich in Immunzellen versteckt (der "Kick" - oder "Schock" -Teil).
2. Sobald die Immunzellen reaktiviert sind, kann das körpereigene Immunsystem - oder Anti-HIV-Medikamente - auf die reaktivierten Zellen abzielen und diese abtöten.

Leider sind Latenzumkehrmittel allein nicht in der Lage, die Größe der Virusreservoire zu verringern.

Eine andere Strategie zur Umkehrung der Latenz kann PD-1-Inhibitoren wie Keytruda (Pembrolizumab) umfassen, die sich als vielversprechend bei der Beseitigung von Virusreservoirs erwiesen haben und gleichzeitig möglicherweise die Erschöpfung des Immunsystems umkehren.

PD-1 fungiert als Immun-Checkpoint und wird bevorzugt an der Oberfläche von persistent infizierten Zellen exprimiert. Derzeit ist jedoch noch unklar, ob PD-1 eine funktionelle Rolle bei der HIV-Latenz und der Persistenz des Reservoirs spielt.

Ein Wort von Verywell

Während Fortschritte auf dem Weg zu einer Heilung von HIV erzielt werden, ist es noch zu früh zu sagen, wann ein Durchbruch eintreten könnte.

Glücklicherweise haben Wissenschaftler große Fortschritte bei der Prävention von HIV gemacht - insbesondere durch Präexpositionsprophylaxe (PrEP). Die Idee hinter PrEP ist es, Menschen mit hohem HIV-Risiko, die jedoch nicht infiziert sind, die Möglichkeit zu geben, dies zu verhindern, indem sie einmal täglich eine Pille einnehmen. Bei korrekter und konsequenter Anwendung reduziert PrEP das Risiko, durch Sex HIV zu bekommen, um etwa 99% und durch Injektion von Medikamenten um 74%.

Bis eine Heilung gefunden ist, ist das beste Ergebnis für Menschen mit HIV eine antiretrovirale Therapie, die das Risiko einer HIV-assoziierten Krankheit verringern und die Lebenserwartung - für diejenigen in den Vereinigten Staaten - auf einer ähnlichen Länge halten kann wie für diejenigen, die dies nicht tun HIV haben.