Mosaik-Impfstoff: Der HIV-Durchbruch, auf den wir gewartet haben?

Wissenschaftler haben seit mehr als 35 Jahren versucht, einen HIV-Impfstoff zu entwickeln, aber bisher nur vier Fortschritte bei Tests am Menschen erzielt. Von diesen zeigte nur einer - ein Doppelimpfstoffansatz, der 2006 in der RV144-Studie in Thailand getestet wurde - sogar eine teilweise Wirksamkeit.

Die Herausforderungen bei der Entwicklung von HIV-Impfstoffen sind bekannt und umfassen hauptsächlich die Fähigkeit des Virus, sich der körpereigenen Immunabwehr zu entziehen. Die Fähigkeit von HIV, schnell zu mutieren, hat zu einer Vielzahl von Virusstämmen geführt, die einzelne oder sogar doppelte Impfstoffe noch nicht neutralisieren können.

Aus diesem Grund weckt das neue Impfstoffmodell, das als mosaikbasiertes Regime bekannt ist, die Hoffnung der Forscher nach den vielfach publizierten Fehlern der AIDVAX-Studie im Jahr 2003, der STEP-Studie im Jahr 2007 und der HVTN505-Studie im Jahr 2013.

Was sind Mosaikimpfstoffe?

Dieser neue Ansatz zur vorbeugenden Impfung unterscheidet sich von früheren Modellen darin, dass er nicht nur auf vorherrschende Virusstämme beschränkt ist.

Der Mosaik-Impfstoff nimmt stattdessen Teile verschiedener HIV-Viren auf und kombiniert sie, um eine breitere Immunantwort auszulösen.

Der von Janssen Pharmaceuticals entwickelte Spitzenkandidat enthält drei immunstimulierende Proteine ​​(sogenannte Mosaikantigene), die aus den Genen vieler verschiedener HIV-Stämme hergestellt wurden. Die Antigene sind in einem behinderten Erkältungsvirus untergebracht - bekannt als Adenovirus-Serotyp 26 (Ad26) - und werden durch Injektion in einen Muskel abgegeben.

Positive Ergebnisse aus Studien im Frühstadium haben dazu geführt, dass die fünfte Phase-II-Wirksamkeitsstudie in 35 Jahren schnell genehmigt wurde. Der Mosaik-Ad26-Impfstoff, der abwechselnd als HVTN705- oder Imbokodo-Versuch bekannt ist (das Zulu-Wort für "Schleifstein", das im Volksmund in einem Anti-Apartheid-Resistenzlied verwendet wird), wird in Südafrika an 2.600 nicht infizierten Frauen im Alter von 18 bis 35 Jahren getestet , Malawi, Mosambik, Sambia und Simbabwe.

Es ist zu hoffen, dass der Mosaik-Impfstoffkandidat die 31-prozentige Wirksamkeit der RV144-Studie verbessern wird, deren Ergebnisse für eine umfassende HIV-Prävention als unzureichend angesehen wurden.

Wissenschaftlicher Beweis

Die Aufregung um den Mosaik-Ad26-Impfstoff wurde zum großen Teil durch die in veröffentlichten Forschungsergebnisse ausgelöstDie Lanzetteim Jahr 2018, in dem die Auswirkungen des Impfstoffs sowohl bei Menschen als auch bei Rhesusaffen untersucht wurden.

Die als APPROACH-Studie bekannte Phase-I / II-Studie am Menschen umfasste 393 nicht infizierte Erwachsene im Alter von 18 bis 50 Jahren aus 12 Kliniken in Ostafrika, Südafrika, Thailand und den USA. Jeder Teilnehmer wurde zufällig ausgewählt, um eine von sieben Impfstoffkombinationen oder ein Placebo zu erhalten.

Eine erste Injektion wurde einen Monat vor der Studie und dann erneut nach 12, 24 und 48 Wochen verabreicht. In einigen Fällen wurde ein zusätzlicher Impfstoff eingebaut, einschließlich eines als gp140-Impfstoff bezeichneten Impfstoffs, dessen Design einem RV144-Impfstoffkandidaten ähnelt.

Die APPROACH-Forscher berichteten, dass der Mosaik-Impfstoff nach 96 Wochen nicht nur gut vertragen wurde, sondern unabhängig von der Kombination der verwendeten Impfstoffe eine Anti-HIV-Immunantwort auslöste. Die robusteste Reaktion wurde bei denen beobachtet, denen sowohl die Ad26- als auch die gp140-Impfstoffe verabreicht wurden.

Noch vielversprechender waren die Ergebnisse der parallelen Affenstudie. Zu diesem Zweck wurde 72 Rhesusaffen der Mosaik-Ad26-Impfstoff injiziert und sechs Mal SIV, der Affenversion von HIV, ausgesetzt. Trotz der hohen Exposition konnten 67% der geimpften Affen SIV-frei bleiben.

Bisher waren die Versuchsergebnisse sowohl bei Menschen als auch bei Affen überwiegend positiv.

Herausforderungen und Einschränkungen

Nach dem Erfolg der APPROACH-Studie werden in der HTVN705 / Imbokodo-Studie sowohl die Mosaik-Ad26- als auch die gp140-Impfstoffe verwendet. Jeder Teilnehmer erhält insgesamt sechs Impfungen, eine Anfangsdosis bei der Registrierung, gefolgt von einer weiteren Dosis im dritten Monat und einer doppelten Dosis in den Monaten sechs und zwölf.

Jede Frau wird 24 bis 36 Monate lang routinemäßig überwacht und auf Nebenwirkungen der Behandlung oder HIV-Serokonversion (Infektion) überprüft. Ergebnisse werden erst 2021 erwartet.

Nach unserem Kenntnisstand ist es unwahrscheinlich, dass die Doppelimpfstoffe vollständig schützen. Angesichts der großen Vielfalt von HIV ist es wahrscheinlich, dass einige Varianten der Neutralisierung entgehen und Zufluchtsorte, sogenannte Reservoire, in Zellen und Geweben des Körpers errichten.

Die Forscher hoffen, dass die Mosaikantigene das Immunsystem "lehren", einige der virulenteren Virusstämme zu identifizieren und zu blockieren, selbst wenn sie mutieren. Wenn sich die Studie als mäßig erfolgreich erweist und HIV um mehr als 50 Prozent verhindert, könnte dies enorme Auswirkungen auf die neue Infektionsrate haben.

Im Jahr 2017 wurden jährlich rund 1,8 Millionen Menschen mit HIV infiziert, was ungefähr 50.000 Neuinfektionen pro Tag entspricht. 36,7 Millionen Menschen lebten mit der Krankheit, 21 Millionen erhielten eine antiretrovirale Therapie.

Angesichts der schwindenden Beiträge zum weltweiten HIV-Rückgang wird ein Impfstoff - selbst ein mäßig wirksamer - von einigen als die einzig realistische Hoffnung angesehen, die Pandemie endgültig zu beenden. In diesem Zusammenhang wird die HTVN705 / Imbokodo-Studie als entscheidend angesehen.

Andere Impfstoffversuche

Während ein Großteil des Medienfokus auf den Imokodo-Prozess gelegt wurde, laufen andere ebenso wichtige Untersuchungen. Einige konzentrieren sich auf die Entwicklung eines vorbeugenden Impfstoffs, während andere therapeutisch sein sollen, was bedeutet, dass sie im Idealfall ohne die Notwendigkeit von Medikamenten zur Bekämpfung von HIV beitragen können.

Zusätzlich zur Imbokodo-Studie laufen Versuche am Menschen für zwei präventive Impfstoffkonzepte:

1. Antikörper-vermittelter Schutz (AMP).
2. Ein Impfstoff namens ALVAC, der zuvor in der RV144-Studie verwendet wurde.

Antikörper-vermittelte Prävention (AMP)

Die Antikörper-vermittelte Prävention (AMP) ist ein Ansatz, mit dem Wissenschaftler eine Untergruppe natürlich vorkommender Immunzellen identifizieren und replizieren wollen, die als breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) bekannt sind und eine Vielzahl von HIV-Subtypen abtöten können.

Die am weitesten fortgeschrittene dieser Untersuchungen betrifft den VRC01-Antikörper, von dem bekannt ist, dass er in Reagenzglasstudien über 90 Prozent der HIV-Stämme abtötet. Während frühe Untersuchungen zur passiven Immunisierung von VRC01-Antikörpern unterdurchschnittlich abschnitten und nur eine kurzfristige Kontrolle der Infektion ermöglichten, werden andere potenziell stärkere bNAbs untersucht, darunter der N6-Antikörper, der 96 Prozent aller Varianten neutralisieren kann.

Derzeit läuft in 10 Ländern auf drei Kontinenten eine weitere Studie zur Verwendung von VRC01-Antikörpern als Mittel zur HIV-Prävention, die als HIV-Präexpositionsprophylaxe (PrEP) bekannt ist.

Die als AMP-Studie bekannte Untersuchung wird zwei separate Phase-IIb-Studien umfassen - eine mit schwulen, bisexuellen und transgender Männern in Brasilien, Peru und den USA und die andere mit Frauen in Afrika südlich der Sahara. Ergebnisse werden für 2020 erwartet.

RV144 Follow-up

Die RV144-Studie enthüllte trotz ihrer Mängel einige der Schlüsselmechanismen, mit denen aktuelle Impfstoffmodelle entwickelt werden. Diese Studie umfasste zwei Impfstoffe:

1. Der AIDSVAX-Impfstoff, ein Typ, der 2003 von selbst versagte.
2. Ein neuerer Impfstoff namens ALVAC, der in einem behinderten Canarypox-Virus verabreicht wird.

Zusammen lieferten die Doppelimpfstoffe den ersten Beweis für einen signifikanten Schutz bei nicht infizierten Personen. Leider haben die RV144- und nachfolgenden RV305-Studien gezeigt, dass der Effekt nur von kurzer Dauer ist und von einer Rate von 60 Prozent nach 12 Monaten auf 31 Prozent nach 42 Monaten zurückgegangen ist.

Vor diesem Hintergrund erwiesen sich spezifische Immunantworten des ALVAC-Impfstoffs als so überzeugend, dass derzeit in Südafrika eine neue Studie mit dem Namen HVTN702- oder Uhambo-Studie (Zulu for "Journey") durchgeführt wird.

Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit des ALVAC-Impfstoffs bei der HIV-Prävention in Kombination mit einem gp120-Impfstoff-Booster zu testen. Die seit November 2016 laufende Phase-IIb / III-Studie umfasste 5.400 nicht infizierte Männer und Frauen. Das ALVAC wird in einer ersten intramuskulären Injektion verabreicht, gefolgt von einem Booster 12 Monate später. Ergebnisse werden für 2020 erwartet.

HIV-Heilungsforschung

Zusätzlich zur Prävention erforschen Wissenschaftler weiterhin sowohl funktionelle Heilmittel als auch sterilisierende Heilmittel für HIV.

• Eine, bei der eine Behandlung oder wahrscheinlich eine Kombination von Behandlungen das Virus eher kontrolliert als ausrottet.

• Eine Strategie, die alle Viruspartikel vollständig freisetzt und abtötet, eine Strategie, die im Volksmund als "Kick-Kill" bekannt ist.

Beide Heilmittel verfolgen einen ähnlichen Ansatz, da sie zwei theoretische Schritte umfassen:

1. Das Spülen latenter Reservoire, in denen sich HIV versteckt.
2. Verwendung eines Arzneimittels, Impfstoffs oder immuntherapeutischen Mittels zur Kontrolle oder Abtötung des vollständig exponierten Virus.

Während wir Fortschritte bei der Ermittlung der Werkzeuge erzielt haben, die zur Erreichung der Heilmittel benötigt werden, sind die Werkzeuge selbst in der Forschung zu kurz gekommen. Beispielsweise haben sich HDAC-Inhibitoren, die zur Behandlung von Krebs verwendet werden, als wirksam erwiesen, um HIV aus seinen Reservoirs zu "treten", konnten jedoch bisher nur eine teilweise Clearance erreichen.

Damit die Medikamente wirksam sind, müssten die Dosierungen auf toxische Werte erhöht werden. Aber selbst dann gibt es keine Garantie dafür, dass alle Partikel freigesetzt werden.

In ähnlicher Weise sind wir Jahre davon entfernt, Arzneimittel, Impfstoffe oder immuntherapeutische Mittel (oder Kombinationen von Mitteln) zu entwickeln, die HIV in all seinen Formen vollständig neutralisieren können.

Derzeit werden jedoch neuere, innovative Medikamentenkandidaten untersucht, darunter ABX464 (das in frühen Studien am Menschen eine 25- bis 50-prozentige Clearance von HIV-Reservoirs erreichte) und der HIV-Conserv-Impfstoff (ein immunstimulierendes Medikament, das Hinweise auf Funktionsfähigkeit lieferte HIV-Kontrolle).